Rôle de l'acide lysophosphatidique (LPA) et du récepteur LPA1 dans la formation des métastases osseuses

par Ahmed Boucharaba

Thèse de doctorat en Biologie de l'os, des articulations et biomatériaux des tissus calcifiés

Sous la direction de Philippe Clezardin.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les cancers du sein induisent fréquemment la formation de métastases osseuses. Les cellules tumorales présentes aux sites osseux produisent de nombreux facteurs (cytokines, PTHrP) qui stimulent l'activité de résorption des ostéoclastes entraînant la dégradation de l'os et libérant les facteurs de croissance piégés dans la matrice osseuse. Les traitements actuels permettent seulement de ralentir la progression de la destruction osseuse. Il est donc important de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans le développement des métastases osseuses. Parmi les facteurs présentant un fort potentiel dans la régulation du développement tumoral, l'acide lysophosphatidique (LPA) est un lipide biologique libéré massivement par les plaquettes sanguines au moment de leur activation. Mes travaux, ont pour but de comprendre le rôle de l'acide lysophosphatidique (LPA) in vitro et in vivo dans les processus du développement tumoral au tissu osseux et d'évaluer si le LPA et/ou ses récepteurs sont des cibles thérapeutiques potentielles dans le traitement des patients atteints de métastases osseuses. Mes résultats montrent que le LPA est produit au site même des métastases osseuses et qu'il y joue un rôle stimulateur de leur progression en agissant sur la croissance tumorale et sur la sécrétion des interleukines stimulatrices de la résorption osseuse (IL-6 et IL-8), que l'interaction entre les plaquettes sanguines et les cellules tumorales est à l'origine de la production de LPA par le: plaquettes activées, et enfin de montrer que le récepteur LPA1 est une cible thérapeutique prometteuse dans le traitement des métastases osseuses.

  • Titre traduit

    The lysophasphatidic acid (LPA) and type 1 lysophosphatidic acid receptor action in bone metastasis formation


  • Résumé

    Breast cancers frequently metastasize to bone. Bonemetastases are associated with hypercalcemia due to bone destruction, intractable bone pain, and pathological fractures. In bone metastasis, there is a vicious cycle wherein bone-residing tumor cells stimulate osteoclast-mediated bone résorption and bone-derived growth factors released from resorbed bone promote tumor growth. However, current treatments aimed to inhibit bone resorption (bisphosphonates) only delay the progression of osteolytic lesions in metastatic patients. Therefore, in addition to bone-derived growth factors, other endogenous sources of growth factors are probably involved in promoting skeletal tumor growth. In this respect, human blood platelets activation is an important source of LPA, and platelet aggregation plays a primordial role in the metastatic spreading of melanoma and Lewis lung carcinoma cells in bone and lungs, respectively. Here we provide experimental evidence for a direct role of LPA in the progression of bone metastasis in breast cancer. We identify platelet-derived LPA as an endogenous source that, in the bone microenvironment, stimulates both tumor growth and bone destruction. Although a role for LPA in cancer was emerging, there was a paucity of experimental evidence to support it. This study is to the best of our knowledge, the first to demonstrate a role for LPA and its receptor LPA1 in thé growth of breast cancer bone metastasis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (190 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Réf. bibliogr. p. 140-188

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 219
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