Approche gène candidat dans le développement précoce de l'obésité

Candidate gene approach in early-onset obesity

• Auteur / Autrice : Béatrice Dubern
• Direction : Karine Clément
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Métabolisme, énergétique et régulations nutritionnelles
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteur de la mélanocortine de type 4

Mutation

Pro-opiomélanocortine

Obésité

Résumé

Le but de ce travail était de mettre en évidence des mécanismes moléculaires à l'origine du développement précoce de l'obésité grâce à une approche gène candidat orientée sur les gènes du récepteur de la leptine (LepR), du récepteur de type 4 aux mélanocortines (MC4R), de la proopiomélanocortine (POMC) et les Variable Number of Tandem Repeat du gène de l'insuline (VNTR INS). 1) LepR : Une région intronique de 450 pb impliquée dans l'épissage alternatif de l'exon 18 de LepR a été identifiée in vitro avec mise en évidence d'une mutation rare à l'état hétérozygote chez une enfant ayant une obésité précoce. 2) MC4R : Une mutation du gène de MC4R a été retrouvée chez 3% des enfants obèses avec une relation génotype/phénotype suggérant fortement qu'une obésité précoce était plus fréquente en cas de mutation avec rétention intracytoplasmique du récepteur muté. La présence d'une mutation de MC4R facilitait le décrochage précoce de la courbe pondérale notamment en cas de mutation homozygote. 3) POMC: Une mutation du gène de POMC a été mise en évidence chez 3,7% des enfants obèses et notamment une mutation F144L située dans la région de POMC codant pour l'aMSH. 4) VNTR INS: Une étude d'association entre les VNTR INS et des phénotypes reliés à l'obésité (histoire de l'obésité, insulinorésistance et résistance à la perte de poids) dans une cohorte de 1039 sujets (enfants et adultes obèses) n'a pas confirmé dans notre cohorte leur rôle dans la précocité de l'obésité et F insulinorésistance. Conclusion: Ce travail de thèse a donc permis de mettre en évidence des facteurs génétiques favorisant une prise de poids rapide et précoce au cours de la vie.

Our study was to demonstrate the potential role of 4 candidate genes (genes of leptin receptor (LepR), melanocortin-4 receptor (MC4R), proopiomelanocortin (POMC) and the Variable Number of Tandem Repeat of the insulin gene (INS VNTR)) in early-onset obesity. 1) LepR: a 450 bp intronic sequence involved in the alternative splicing of the LepR terminal exon was identified in vitro. We detected in this region a rare heterozygous mutation in a child with early-onset obesity. 2) MC4R: MC4R mutations were present in 3% of obese children with a relation between phenotype and genotype suggesting that early-onset obesity was more frequent in case of intracellular retention of the mutated receptor. In our cohort, MC4R mutations play a key -role in the early dynamic of weight gain, especially in case of homozygous mutation. 3) POMC: POMC mutations were detected in 3. 7% of obese children and we identified one mutation located in the aMSH coding region of the POMC gene leading to early onset obesity and in vitro functional alterations. 4) INS VNTR: an association study was performed between INS VNTR and obesity related phenotypes (obesity history, insulin sensitivity and résistance to weight loss) in a cohort of 1039 obese subjects (children and adults). We did not confirm the association between INS VNTR and early-onset obesity as insulin résistance in our cohort. Conclusion: Our work demonstrated the role of genetic factors in early dynamic of weight and their potential role in early-onset obesity.