La phosphoprotéine rabique et ses partenaires viraux et cellulaires : rôle dans l'échappement viral à l'immunité innée et fonction des corps de Negri

par Aurore Vidy

Thèse de doctorat en Microbiologie et virologie

Sous la direction de Danielle Blondel-Maingonnat.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Rabies phosphoprotein and its viral and cellular partners : function in viral escape to innate immunity and function of Negri bodies


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  • Résumé

    La phosphoprotéine P du virus de la Rage est une protéine multifonctionnelle qui sert de cofacteur pour la polymérase virale L et de chaperon pour la nucléoprotéine N, et qui est également à l'origine, avec la N, de la formation d'inclusions cytoplasmiques spécifiques de l'infection rabique : les corps de Negri. La P interagit également avec des protéines cellulaires comme PML (Promyelocytic Leukaemia) et STAT1 (Signal Transducer and Activator of Transcription), toutes deux impliquées dans la réponse aux interférons. La caractérisation de l'interaction de P avec STAT1, initialement identifiée par un crible double-hybride, a montré que la partie carboxyterminale de P interagit avec la région de STAT1 comprenant le coiled-coil et le domaine de liaison à l'ADN. Cette interaction a ensuite été confirmée par expérience de pull down. L'étude de la fonction de cette interaction a démontré que celle-ci est capable d'inhiber les réponses cellulaires aux interférons de type I et II, médiées par STAT1, afin de contrecarrer les effets antiviraux de ces interférons. Nous avons recherché les mécanismes de cette inhibition, et nous avons pu montrer que la P rabique, en général cytoplasmique, était capable d'inhiber l'accumulation nucléaire de STAT1 en réponse aux interférons, mais que cette inhibition n'était pas absolument indispensable pour inhiber la réponse aux interférons puisque les formes nucléaires de P, en particulier son sous-produit P3, étaient également capables d'inhiber cette réponse sans avoir d'effet sur l'accumulation nucléaire de STAT1. Des études plus poussées ont montré que P et P3 sont tous deux capables d'inhiber la liaison de STAT1 à l'ADN, ce qui explique ce phénomène. La protéine P pourrait donc utiliser deux mécanismes pour inhiber plus efficacement la réponse cellulaire aux interférons. La fonction des corps de Negri, dont les protéines P et N sont les composants majeurs, était jusqu'à présent inconnue, c'est pourquoi nous avons réalisé une analyse protéomique afin d'identifier d'autres protéines qui pourraient y être associées. Parmi elles se trouvent beaucoup de protéines impliquées dans la traduction, qui nous ont orientés vers l'hypothèse que les corps de Negri seraient des usines virales. Un autre partenaire de ces corps, qui a été confirmé, est la protéine de choc thermique HSP70. Nous avons montré que l'expression de celle-ci est induite lors de l'infection rabique, et qu'elle y jouerait un rôle proviral. Cependant, les mécanismes de son action provirale ne sont pour l'instant pas connus, ni leur lien avec sa localisation au niveau des corps de Negri.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (274 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 336 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 196
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