Etude des différentes formes génétiques des adénomes hépatocellulaires

par Emmanuelle Jeannot

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Jessica Zucman-Rossi.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les adénomes hépatocellulaires (AHC) sont des tumeurs bénignes rares du foie et affectent principalement les femmes jeunes, sous contraception orale. La complication majeure des AHC est une rupture hémorragique de la tumeur, la transformation maligne est un événement exceptionnel. Le but de ma thèse a été de mieux caractériser les AHC sur un plan moléculaires et de rechercher des facteurs génétiques de prédisposition au développement de ces tumeurs. Nous avons identifié des mutations bialléliques du gène codant HNF1a dans près de la moitié des AHC, suggérant qu'il s'agissait d'un gène suppresseur de tumeur impliqué dans la survenue d'AHC. Nous avons pu observer que le développement d'AHC mutés HNF1α pouvait être associé au diabète MODY3 et de façon exceptionnelle, à une polypose adénomateuse familiale. Dans 15% des cas d'AHC mutés HNF1a, l'une des deux mutations était d'origine constitutionnelle et prédisposait au développement d'adénomatose (nombre de nodules tumoraux >10). De plus, nous avons pu constater que la nature des mutations dans les cas d'AHC sporadiques suggérait que la survenue des mutations était liée à un mécanisme de génotoxicité. Compte-tenu de la relation établie entre contraceptifs oraux et AHC, nous avons recherché des variants génétiques dans 10 enzymes du métabolisme de l'œstradiol. Nous avons identifié des variants constitutionnels de CYP1B1 qui diminuaient son activité dans 8 cas d'AHC mutés HNF1α. Enfin, nous avons pu améliorer la classification des AHC en distinguant 4 groupes. Parmi ceux-ci, nous avons mis en évidence que le groupe des AHC présentant une activation de la β-caténine était associé à un risque accru de transformation maligne.

  • Titre traduit

    Study of the different genetic forms of the hepatocellular adenomas


  • Résumé

    Hepatocellular adenomas (HCA) are rare begnin hepatic tumors usually found in young women after oral contraceptive use. HCA may bleed or rarely undergo malignant transformation. We identified biallellic mutations of HNF1α in the half of the cases, suggesting that the gene coding HNF1a was a suppressor gene implicated in the occurrence of HCA. We also observed that the development of HNFIct mutated HCA could be associated with sorne rare pathologies as diabetes MODY3 and familial adenomatous polyposis. In 15% cases of HNF1a mutated HCA, tumors were occurred in a familial context and patients developed adenomatosis, defined by the presence of more than 10 nodules in the liver. One of the two mutations was germline. Familial analyses performed in independent germline adenomatosis let to observing that germline HNF1a mutation predisposed to liver adenomatosis. However, we observed an incomplete penetrance of adenomatosis, suggesting the possible existence of a modifier gene. Moreover, in the cases of sporadic HCA, we noted that the nature of HNF1a mutations suggested that the occurrence of the mutations were linked to a mechanism of genotoxicity. Because of the established relationship between oral contraceptive uptake and occurrence of HCA, we looked for genetic alterations in 10 genes involved in the estrogens metabolism. We identified CYP1B1 germline variants which decreased its activity in 8 cases of HNF1α mutated HCA. Finally, we could improve the classification of HCA by distinguishing 4 groups, thanks to an analysis of the genetic, pathological and clinical features. We highlighted that HCA with a β-catenin activation had a higher risk of malignant transformation.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (170 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 210 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 187
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