Importance de la voie E2F dans la régulation transcriptionnelle du papillomavirus de type 18 et dans la modification du transcriptome des cancers associés

par Sébastien Teissier

Thèse de doctorat en Oncologie

Sous la direction de Françoise Thierry.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .


  • Résumé

    Dans un épithélium sain, les kératinocytes cessent de se diviser pour se différencier. Les facteurs E2F sont des facteurs de transcription régulés négativement par pRb et qui jouent un rôle capital dans la régulation du cycle cellulaire. La différenciation des kératinocytes implique un arrêt du cycle caractérisé par un remplacement des E2F activateurs par le complexe répresseur E2F5/p130. Les papillomavirus humains (HPV) infectent les cellules basales des épithéliums et leur réplication requiert une prolifération cellulaire et donc un contournement de l'arrêt programmé du cycle. Les HPV à haut-risque, responsable de l'apparition de cancer du col utérin, expriment deux oncogènes : E6 et E7 induisant respectivement la dégradation de p53 et l'inhibition de pRb. Dans ce travail, j'ai mis en évidence un détournement du complexe répresseur E2F5/p130 par E7 qui le transforme en activateur de la transcription de HPV18. L'action de E7, à la fois sur E2F5/p130 et sur l'activation de la voie E2F via l'inhibition de pRb, permet d'expliquer le contrôle du cycle cellulaire par HPV-18 à la fois dans les cancers et dans le cycle viral. De plus, des études comparatives du transcriptome en puces à ADN de cellules de carcinome cervical HeLa associées à HPV18 dans des conditions d'expression ou de répression de E6 et E7 a permis de découvrir un grand nombre de cibles cellulaires modulées par E6 et E7 via p53 et pRb. Parmi ces gènes, un grand nombre de gènes mitotiques cibles de E2F ont été mis en évidence dont certains sont fortement modulés dans les biopsies de carcinome cervicaux, indiquant que certains de ces gènes pourraient être utilisés pour le diagnostic ou le pronostic de ces cancers.

  • Titre traduit

    Importance of the E2F pathway in the transcriptional regulation of the Human Papillomavirus type 18 and its involvement in the modifications of associated cancer transcriptome


  • Résumé

    In the normal epithelium, keratinocytes stop to divide to differenciate. The E2F family members are transcription factors negatively regulated by pRb that play a crucial role in the cellular cell cycle. Differentiation of the keratinocytes implies a cell cycle arrest due to the replacement of the E2F activators by the E2F5/p130 repressor complex. These viruses infect the basal cell layers of the epithelium and their replication requires a cell proliferation that needs to bypass the programmed cell-cycle arrest. The high risk HPV are the causal agents of the cervical cancer and express two oncogenes E6 and E7 that degrade p53 and inactivate pRb respectively. I have shown a hijack of thé E2F5/p130 repressor complex into an activator of HPV-18 transcription through E7. The roles of E7 played on E2F5/p130 and on the activation of the E2F pathway by the modulation of pRb could explain the take over of the cell-cycle control by HPV-18 in cancer and in the viral cycle. In micro-arrays analyses of the cervical carcinoma HeLa cells transcriptome expressing E6 and E7 or not allowed us to find out a number of cellular genes controlled by E6 and E7 through the p53 and pRb pathways Among these genes, we identified many mitotic genes that are controlled by E2F and that are modulated in cervical cancer biopsies indicating that these genes could be used for diagnosis and prognosis of cervical cancer.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (156 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 285 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 168
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