Implication du facteur de transcription NF-kB dans la résistance à l'apoptose des cellules de lymphomes T cutanés épidermotropes : modulation pharmacologique

par Aurore Sors

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie cutanées

Sous la direction de Laurence Michel.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Involvement of the nf-kb transcription factor in the resistance to apoptosis of cutaneous t cell lymphomas cells : pharmacological modulation


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  • Résumé

    Les cellules de lymphomes T cutanés épidermotropes (LTC) sont résistantes à Papoptose induite par les agents chitniothérapiques. Afin d'élucider les mécanismes moléculaires de cette résstance, nous avons focalisé notre recherche sur l'implication du facteur de transcription NF-kB dans ce processus NF-kB p50/p65 se trouve normalementà l'état basai sous forme inactive dans le cytoplasme, séquestré par la protéine IkB. En réponse à de nombreux stimuli, le complexe IKK, composé d'IKKl, IKK2 et NEMO, est activé et phosphoryle IkB, induisant sa polyubiquitination et sa dégradation par le protéasome. NF-kB ainsi libéré transloque au noyau pour réguler la transcription de gènes impliqués notamment dans la régulation de la réponse apoptolique. Nous avons démontré que les lignées de LTC et les lymphocytes tumoraux de patients présentent une activation constitutive de NF-kB. Impliquée dans la résistance à l'apoptose de ces cellules. Nous avons montré que des inhibiteurs du protéasome, tel que le bortezomib, aiisi que des molécules pharmacologiques qui bloquent très spécifiquement Tactivation du complexe IKK (inhibiteur d'IKK2 (AS602868) et peptides inhibiteurs de NEMO) inhibent la translocation nucléaire constitutive de NF-kB et induisent l'apoptose des cellules de LTC. L'AS602868 potentialise en outre la réponse apoptotique de drogues chimiothérapiques telle que VP16. Ces résultats permettent d'ouvrir de nouvelles perspectives de thérapie dans les LTC par l'utilisation d'inhibiteurs de la voie NF-kB.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (182 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 250 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 164
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