Implication du facteur de transcription NF-kB dans la résistance à l'apoptose des cellules de lymphomes T cutanés épidermotropes : modulation pharmacologique

par Aurore Sors

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie cutanées

Sous la direction de Laurence Michel.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les cellules de lymphomes T cutanés épidermotropes (LTC) sont résistantes à Papoptose induite par les agents chitniothérapiques. Afin d'élucider les mécanismes moléculaires de cette résstance, nous avons focalisé notre recherche sur l'implication du facteur de transcription NF-kB dans ce processus NF-kB p50/p65 se trouve normalementà l'état basai sous forme inactive dans le cytoplasme, séquestré par la protéine IkB. En réponse à de nombreux stimuli, le complexe IKK, composé d'IKKl, IKK2 et NEMO, est activé et phosphoryle IkB, induisant sa polyubiquitination et sa dégradation par le protéasome. NF-kB ainsi libéré transloque au noyau pour réguler la transcription de gènes impliqués notamment dans la régulation de la réponse apoptolique. Nous avons démontré que les lignées de LTC et les lymphocytes tumoraux de patients présentent une activation constitutive de NF-kB. Impliquée dans la résistance à l'apoptose de ces cellules. Nous avons montré que des inhibiteurs du protéasome, tel que le bortezomib, aiisi que des molécules pharmacologiques qui bloquent très spécifiquement Tactivation du complexe IKK (inhibiteur d'IKK2 (AS602868) et peptides inhibiteurs de NEMO) inhibent la translocation nucléaire constitutive de NF-kB et induisent l'apoptose des cellules de LTC. L'AS602868 potentialise en outre la réponse apoptotique de drogues chimiothérapiques telle que VP16. Ces résultats permettent d'ouvrir de nouvelles perspectives de thérapie dans les LTC par l'utilisation d'inhibiteurs de la voie NF-kB.

  • Titre traduit

    Involvement of the nf-kb transcription factor in the resistance to apoptosis of cutaneous t cell lymphomas cells : pharmacological modulation


  • Résumé

    Tumor cells from cutaneous T cell lymphoma (CTCL) are resistant to apoptosis induced by chemotherapeutic agents. In order to elucidate the molecule mechanisms of this resistance, we investigated the involvement of the NF-kB transcription factor in this process. Under normal conditions, p50/p65 NF kB is sequestered in an inactive stateby the IkB molecule in the cytoplasm. In response to a variety of stimuli, the complex IKK, composed of IKKI IKK2 and NEMO, is activated and phosphorylates IkB molecule, triggering the irubiquitination and degradation by the proteasome. NF-kB translocate; to the nucleus to regulate expression of target genes involved inapoptosis control. We demonstratedthat NF-kB is constitutively activated in CTCL cel lines and in tumor cells from CTCL patients and plays a key role in their survival and chemoresistance. We showed that inhibitors of the proteasome, such as bortezomib, and specific pharmacological inhibitors of the IKK complex (IKK2 inhibitor (AS602868) and inhibitory peptides of NEMO) down regulate the constitutive nuclear translocation of NF-kB and induce apotent apoptotic response in CTCL cells. Moreover, AS602868 potentiates the apoptotic effects of chemotherapeutic drugs such as VP16. These results indicate that pharmacologie inhibition of the NF-kB pathway may be an interesting, innovating approach for the treatment of CTCL.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (182 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 250 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 164
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