Etude de l'apoptose induite par l'acide rétinoique tout-trans, dans un modèle de leucémie à éosinophiles : implication dans le traitement des syndromes hypereosinophiliques

par Carine Robert

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Christine Chomienne-Thomas.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les syndromes d'hyperéosinophilies essentielles/leucémies chroniques à éosinophiles (HES/CEL) sont des maladies mortelles dues à l'accumulation en nombre anormalement élevé d'éosinophiles dans les tissus de l'organisme. L'identification de la protéine tyrosine kinase FIPILl/PDGFRa (F/P) dans 50% des cas de CEL a permis d'offrir via l'utilisation du mésylate d'imatinib (IM), inhibiteur de F/P, un traitement efficace, aux patients atteints. Cependant, des cas de résistances à ce traitement ont déjà été rapportés. Afin d'améliorer le traitement des CEL exprimant F/P, nous avons étudié les effets d'un agent différenciant utilisé en thérapeutique, l'acide rétinoïque tout-trans (ATRA), sur la lignée EoL-1, unique modèle d'étude in vitro des CEL ainsi que sur des prélèvements de cellules de patients CEL exprimant F/P. Nous avons ainsi montré que l'ATRA (i) même à très faible concentration, induit l'apoptose des cellules EoL-1 par un mécanisme dépendant de l'activation du récepteur à l'acide rétinoïque de type a, (ii) inhibe spécifiquement la croissance des colonies éosinophiles obtenues à partir de cellules de patients CEL exprimant F/P, (iii) coopère avec les inhibiteurs de tyrosine kinase pour induire l'apoptose des cellules EoL-1 et (iv) induit l'apoptose des cellules résistantes à l'IM dérivées de la lignée EoL-1. Nos résultats suggèrent que l'ATRA associé aux inhibiteurs de tyrosine kinase dérivés de l'IM, pourrait améliorer l'efficacité thérapeutique du traitement conventionnel des HES/CEL tout en limitant l'acquisition de résistance. De plus, l'ATRA seul, pourrait offrir une nouvelle perspective de traitement aux patients résistants aux inhibiteurs de tyrosine kinase.

  • Titre traduit

    Apoptosis induction by all-trans retinoic acid in oesinophilic leukaemia cells : involvement of atra in the treatment of eosinophilic leukaemias


  • Résumé

    Hypereosinophilic syndrome/chronic eosinophilic leukaemia (HES/CEL) is a life threatening disease due to infiltration of vital organs by excessive amounts of eosinophils. The discovery of the imatinib mesylate (Evl)-inhibitable FIPILl/PDGFRa (F/P) oncogenic tyrosine kinase fusion protein, observed in 50% of cases of CEL, permitted to treat F/P-positive CEL with IM successfully. However, acquired, as well as de novo résistance to IM have been described in CEL. In order to further improve the treatment of HES/CEL, we investigated the effects of all-trans retinoic acid (ATRA) on the EoL-1 cell line, the only relevant in vitro tool currently available for the study of F/P-positive CEL, and on eosinopoiesis of CEL-derived bone marrow cells ex vivo. We have shown that ATRA (i) potently induces the apoptosis of the F/P-positive EoL-1 cell line by a mechanism dependent on retinoic acid receptor a activation, (ii) selectively inhibits eosinophil colony formation in semisolid cultures of bone marrow mononuclear cells obtained from patients with F/P-positive CEL, (iii) in combination with imatinib or other tyrosine kinase inhibitors, induces apoptosis in EoL-1 cells with greater potency than when any of the drugs is used alone, and (iv) induces the apoptosis of IM-resistant cells derived from the EoL-1 cell line. Our results indicate that the combination of ATRA, a drug already in use in the clinic for acute promyelocytic leukaemia, with IM-type tyrosine kinase inhibitors may significantly enhance the efficacy of the anti-leukaemic treatment of de novo HES/CEL, and that ATRA may prove useful even in tyrosine kinase-resistant HES/CEL.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (166 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 266 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 161
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