Physiopathologie de la surdité DFNB9 : identification de l'otoferline comme composant essentiel de l'exocytose des synapses à ruban des cellules sensorielles auditives

par Isabelle Roux

Thèse de doctorat en Génétique humaine

Sous la direction de Christine Petit.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Pathophysiology of dfnb9 deafness : identification of otoferlin as an essential component for exocytosis in the ribbon synapses of the auditory sensory cells


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  • Résumé

    Plusieurs mutations du gèneOTOF ont été identifiées comme responsables de la surdité autosomique récessive DFNB9. Ce gène code pour l'otoferline, une protéine transmembranaire à 6 domaines C2, domaines d'interaction potentielle avec le calcium et les phospholipides. Dans la cochlée adulte, l'otoferline est spécifiquement exprimée dans les cellules ciliées internes qui sont les véritables cellules sensorielles de la cochlée puisqu'elles transmettent le message auditif au système nerveux central. Dans ces cellules, l'otoferline est associée aux vésicules synaptiques entourant le ruban et à la membrane plasmique présynaptique. Des tests de liaison in vitro indiquent que l'otoferline interagit de façon directe et dépendante du calcium avec la syntaxinel et la SNAP25, deux protéines du complexe SNARE. Afin d'étudier la fonction de l'otoferline in vivo et la physiopathologie de DFNB9, j'ai généré des mutants nuls du gène Otof par recombinaison homologue. Les souris Otof''' reproduisent le phénotype des patients DFNB9. Des mesures de variation de la capacitance membranaire ont montré l'abolition quasi-complète de l'exocytose des cellules ciliées internes chez ces mutants, malgré la présence de courants calciques normaux, et une morphogenèse normale des cellules ciliées internes et de leurs synapses à ruban. L'otoferline pourrait donc jouer un rôle de détecteur calcique, similaire à celui joué par la synaptotagmine I dans l'exocytose des synapses du système nerveux central, en contrôlant la dernière étape de la fusion vésiculaire au niveau des synapses à ruban des cellules ciliées internes.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (138 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Réf. bibliogr. p. 120-137

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 153
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