Effet de l’hydroxyurée sur les protéines d’adhésion des globules rouges et des céllules endothéliales chez les enfants drépanocytaires

par Marie-Hélène Odièvre

Thèse de doctorat en Physiologie du développement

Sous la direction de Jacques Elion.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .


  • Résumé

    La polymérisation de l'hémoglobine S et des phénomènes anormaux d'adhérence entre les globules rouges (GR) drépanocytaires et les cellules endothéliales (CE) aboutissent à la vaso-occlusion, responsable d'une des complications majeures de la drépanocytose : la crise douloureuse. Le butyrate et surtout l'hydroxyurée (HU) ont montré avoir des effets bénéfiques réels dans le traitement des formes graves de drépanocytose grâce à une augmentation de l'expression de l'hémoglobine F et à une réduction de l'adhésion GR / CE. Nous montrons que le butyrate est capable de moduler in vitro, de façon complémentaire à l'HU, l'expression de certaines molécules d'adhésion endothéliales et qu'il diminue la sécrétion d'ET-1. L'étude de l'expression des molécules d'adhésion chez des patients drépanocytaires traités ou non par l'HU in vivo montre une réduction de l'expression de CD36 et VLA-4 sur les réticulocytes des patients traités, ce qui concorde avec l'amélioration clinique rapportée à une diminution de l'adhésion GR / CE. L'augmentation inattendue de l'expression de B-CAM/Lu chez ces mêmes patients pourrait entraîner une augmentation de l'adhésion des progéniteurs érythroïdes (PE) au stroma médullaire via la laminine, et donc conduire à une diminution du relargage des jeunes réticulocytes proadhésifs dans le sang. Nos données concernant les cultures de PE suggèrent que l'HU agit précocement durant l'érythropoïèse, sur la prolifération et la maturation des PE, et par conséquent modifie l'expression de ces différentes molécules d'adhésion à leur surface. Une meilleure compréhension du mécanisme d'action de l'HU pourrait conduire à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Hydroxyurea regulates expression of some adhesion proteins of red blood cells and endothelial cells from children with sickle cell disease


  • Résumé

    Sickle cell disease (SCD) is characterized by the polymerization of the abnormal hemoglobin S, which leads to vascular occlusion and severe painful crisis. Butyrate and hydroxyurea (HU), the first drug that has been shown to reduce the clinical course of SCD in adults and children, may mediate some of their clinical benefits through increase of fetal hemoglobin expression but also through reduction of sickle red blood cells (RBCs)-endothelial cells (ECs) adherence. Here, we show that butyrate, as HU, reduces ET-1 expression and increases VCAM-1 and ICAM-1 expression by human ECs in culture. Reticulocytes from SCD children showed significantly lower expression of CD36 and VLA-4 under HU treatment, which is concordant with the clinical improve in vasoocclusive events supposed to be due in part to reduced adhesion of sickle RBCs to endothelium. The unexpected increase in BCAM/LU expression under HU could result in an increased adhesion of erythroid progenitors (EPs) to medullar stroma via laminin, and then a smaller release of high-adhesive young reticulocytes in the circulation. The results concerning liquid culture of EPs suggest that HU acts probably early during erythropoiesis, by modification of proliferation and maturation of EPs toward erythroid differenciation resulting in modification of expression of these adhésion molecules. Thus our data expand the range of pathophysiologically significant targets of HU within the context of SCD.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (265 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 341 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 146
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