Vers la thérapie génique des hémoglobinopathies : sécurité oncogénique, et expansion cellulaire in vivo

par Olivier Nègre

Thèse de doctorat en Thérapeutiques biotechnologiques

Sous la direction de Martine Applanat.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Toward gene therapy of haemoglobinopathies : oncogenic safety and in vivo cell expansion


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Le transfert d'un gène de globine dans les cellules souches hématopoïétiques autologues devrait bénéficier aux patients souffrant de b-thalassémie ou d drépanocytose, les maladies génétiques les plus répandues chez l'homme. La preuve de l'efficacité de ce traitement a été obtenue dans différents modèles murins d'hémoglobinopathies grâce à des vecteurs lentiviraux exprimant la b-globine humaine (vecteur LentiGlobin). Sur la voie d'un essai clinique, trois problèmes importants ont été étudiés. 1) La sécurité oncogénique du vecteur LentiGlobin auto-inactivant et pourvu d'insulateurs a été évaluée chez des souris létalement irradiées après greffe de cellules médullaires génétiquement modifiées par le vecteur. Les analyses biologiques et toxicologiques n'ont montré aucun effet oncogénique associé à la présence du vecteur. 2) La méyloablation est un obstacle majeur au traitement par thérapie génique, à grande échelle, des maladies héréditaires du système hématopoïétique. Effectivement, en absence de conditionnement myéloablatif ou d'avantage sélectif des cellules génétiquement modifiées, aucun bénéfice thérapeutique n'est observé. Deux systèmes dont l'objectif est d'amplifier spécifiquement les cellules érythroïdes génétiquement modifiées ont été testés. Le premier est basé sur une érythropoïétine ancrée à la surface cellulain et le deuxième utilise un récepteur tronqué de l'érythropoietine. Ce dernier conduit à l'amplification spécifique des cellules érythroïdes in vivo, sans prolifération cellulaire incontrôlée. 3) Une méthode permettant d'identifier et de quantifier la protéine thérapeutique a été développée pour corréler sa production à l'amélioration phénotypique.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (400 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 695 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 142
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