Activation mécanosensible de NF-kappaB et rôle dans le remodelage de la paroi vasculaire

Pressure-induced activation of NF-kappaB and role in remodelling of the vascular wall

• Auteur / Autrice : Catherine Lemarie
• Direction : Stéphanie Lehoux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Artères carotides

Hypertension artérielle

Facteur de transcription NF-kappa B

Hypertension artérielle

Résumé

Les vaisseaux sont soumis à des contraintes mécaniques que sont la pression et le flux. Toute variation de l'environnement hémodynamique se traduit par un remodelage de la paroi vasculaire. Les facteurs mécaniques induisent le remodelage vasculaire en activant des cascades de signalisation intracellulaires, parmi lesquelles la voie de NF-KB semble particulièrement intéressante puisque NF-KB régule la transcription de gènes impliqués dans l'inflammation, la survie cellulaire et le remodelage vasculaire. A l'aide d'un modèle de carotides de souris maintenues en culture organotypique pendant 24 h, nous avons montré que l'hyperpression intraluminale (150 mmHg) active NF-KB et que NF-KB est important pour la survie des cellules vasculaires. Nous avons également étudié la voie de signalisation menant à l'activation de NF-KB. Nous avons établit que l'hyperpression intraluminali stimule la production de radicaux libres oxygénés permettant le clivage du TGF-a. Ce dernier se fixe alors sur son récepteur EGFR, conduisant à l'activation de NF-KB. In vivo, nous avons montré que l'activation mécanosensible de NF-KB, via le TGF-a, est responsable, au moins en partie, du remodelage de la paroi vasculaire associé à l'hypertension. Enfin, dans le modèle de culture organotypique, nous avons montré que l'hyperpression intraluminale augmente l'activité des métalloprotéinases MMP-2 et MMP-9 et s'accompagne d'une augmentation de la distensibilité vasculaire. La connaissance du rôle de la voie de signalisation de NF-KB, dans le cadre de l'hypertension artérielle, permet de comprendre les mécanismes conduisant au remodelage des vaisseaux exposés de manière chronique à un étirement exagéré.

Blood vessels are permanently under physiological strain because of shear stress and circumferential strain. These stresses are major determinants of vessel morphology and composition ; prolonged or chronic changes in mechanical forces lead to adaptative restructuring of the vessel wall. Mechanical factors induce vascular remodelling by stimulating intracellular signalling pathways. In this regard, the NF-KB pathway is particularly interesting since it drives the expression of several factors involved in inflammation, cell survival and vascular remodelling. Using an organ culture model of mouse carotid arteries, we found that high intraluminal pressure (150 mmHg) maintained during 24h activates NF-KB and that activation of this pathway is important for cell survival. We also studied the signalling pathway involved in the activation of NF-KB. We showed that high intraluminal pressure induces the production of reactive oxygen species leading to the cleavage of TGF-a and its binding to the EGFR. The activation of the EGFR subsequently leads to the stimulation of NF-KB. Using an in vivo model of hypertension, we confirmed that changes in the mechanical environment car be transduced through the release of TGF-a, leading to NF-KB activation and vascular remodelling. Finally, in the organ culture model, we found that high intraluminal pressure induced the activation of MMP-2 and MMP-9 and is associated with an increase in vascular distensibility. Hence, our data pinpoints how the NF-KB pathway may lead to structural and functional modifications in vessels submitted to a chronic strain in the context of hypertension.