Etude des voies de signalisation de l'apoptose induite par les molécules anticancéreuses conventionnelles et hybrides dans les lignées d'hépatomes humains

par Malika Lasfer

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Florence Reyl-Desmars.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Induction of apotosis signaling pathway by conventional anti-cancer molecules and hybrids molecules in human hepatoma cell lines


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Le carcinome hépatocellulaire est le plus fréquent parmi les tumeurs hépatiques primitives du foie et constitue un des cancers les plus répandus dans le monde ayant un très mauvais pronostique. La chimiothérapie conventionnelle se révèle souvent peu efficace et toxique pour les tissus sains adjacents à la tumeur. Elle consiste en l'administration de molécules anticancéreuses qui induisent l'apoptose des cellules tumorales. Ce travail de thèse concerne l'étude, dans des lignées d'hépatomes humains, des voies de signalisation mises en jeu par ces molécules dans l'induction de l'apoptose, dépendante et indépendante de p53. Pour cela, nous avons étudié à la fois l'effet des molécules anticancéreuses conventionnelles et celui de nouvelles molécules hybrides capables de cibler sélectivement les cellules tumorales. Dans la première partie de ce travail, nous nous sommes intéressés à la voie de signalisation du suppresseur de tumeur p53 induit par les molécules anticancéreuses. La protéine p53 est extrêmement régulée en réponse à un stress cellulaire. En effet, les modifications post-traductionnelles de p53 constituent un mécanisme majeur de la régulation de son activité. Nous avons mis en évidence l'induction par la DOX et l'octréotide, d'une nouvelle protéine de 40 kDa, issue du clivage post-traductionnel de p53 au niveau de son domaine C-terminal (p40 ΔC). Ce clivage de p53 est induit dans les cellules tumorales et non tumorales et ne dépend ni du statut de p53 ni de la nature des lésions qui endommagent la cellule. Nous avons montré que p40 est localisée dans le noyau et n'est pas issue d'un épissage alternatif de p53. De plus, notre étude a montré que ce clivage protéolytique de p53 est indépendant de l'action des caspasesr des calpaïnes et du protéasome. Dans la deuxième partie, nous avons étudié l'effet apoptotique d'une molécule hybride, l'AN-238, associant une molécule génotoxique, PAN-201, avec un peptide hormonal analogue de la SST, le RC-121, dans des lignées d'hépatomes exprimant ou pas p53. Le concept de ces nouvelles molécules comprenant un peptide cible, est basé sur le fait que les cellules tumorales expriment fortement les récepteurs de la SST, alors que les cellules non tumorales n'en possèdent pas ou très peu. Les résultats que nous avons obtenus montrent la présence des sst2 et ssts dans les lignées d'hépatomes humains. Par ailleurs, nous avons montré que l'AN-238 est capable d'induire efficacement l'apoptose indépendante de p53, après seulement 15 minutes d'incubation de ces molécules avec les cellules. Dans les hépatocytes isolés de rat, l'exposition à l'AN-238 ne provoque pas l'apoptose contrairement aux cellules d'hépatomes. Ces résultats montrent que dans le cancer du foie humain, l'analogue cytotoxique de la SST est un agent puissant capable d'induire par l'intermédiaire des ssts l'apoptose indépendamment de p53. Dans la troisième partie, nous avons étudié les voies de signalisations de l'apoptose indépendante de p53, p73 et Pas, induite par des molécules anticancéreuses conventionnelles dans la lignée d'hépatome Hep3B. Grâce à une technologie antisens et à l'aide d'inhibiteurs spécifiques, Gleevec et rottlérine, nous avons montré que cette apoptose était dépendante de c-Abl et PKC. Ces molécules génotoxiques induisent précocement la translocation mitochondriale de c-Ab1 et PKC ainsi que leur interaction avec la protéine Bcl-XL. Une induction consécutive d'EROs sensible aux inhibiteurs de ces deux kinases a également été mise en évidence.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (204 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 513 Réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 118
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