Contribution à l'analyse des mécanismes d'hypermutation des régions variables des immunoglobulines

par Tihana Jovanic

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de François Rougeon.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Contribution to the analysis of hypermutation mechanisms of the variable regions of immunoglobulins


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    L'hypermutation somatique (HMS) consiste en l'introduction de mutations ponctuelles dans les régions variables des immunoglobulines. Différents travaux ont suggéré que les mutations dans les gènes V seraient introduites lors de la réparation des cassures doubles brins. Afin d'évaluer cette hypothèse, nous avons utilisé la capacité de la TdT (terminale transférase) à incorporer des nucléotides sur des extrémités 3'OH de l'ADN laissant ainsi des cicatrices aux sites de cassures. Les résultats de nos travaux réalisés avec des souris TdT transgéniques montrent que même si des séquences N ont été mises en évidence au niveau des jonctions VJ des chaînes légères, aucune insertion N n'a été trouvée dans les régions V remettant ainsi en cause l'implication des cassures double brin dans l'HMS. Afin de mieux comprendre le mécanisme moléculaire de l'HMS, nous avons développé un modèle utilisant des vecteurs épisomiques nous permettant de distinguer les mutations G:C et A:T. Les mutations G:C correspondent à la phase I d'HMS et résultent directement de la déamination des cytidines par l'AID (activation induced cytidine deaminase), l'enzyme clé de l'HMS. Le mécanisme des mutations A:T (phase II de l'HMS) impliquent en plus de l'AID les facteurs de réparations des mésappariements mais n'est pas encore élucidé. En utilisant une série de vecteurs contenant le gène GFP inactivé par des codons STOP en différentes positions, nous avons évalué le niveau et le profil d'HMS de plusieurs lignées cellulaires. La mise en évidence de mutations A:T AID-dépendantes dans les cellules non B suggère que AID serait le seul facteur B-spécifique nécessaire pour déclencher les mutations au niveau des paires A:T.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (132 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 173 Réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 110
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