Etude de la fonction et de la régulation du récepteur CXCR4 dans l'hématopoïèse

par Adlen Foudi

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Fawzia Louache.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .


  • Résumé

    La chemokine SDF-1 et son récepteur CXCR4 jouent un rôle crucial dans la prolifération, la survie et la domiciliation des cellules hématopoïétiques. La diminution de l'expression ou de la fonction de CXCR4 induit la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques (CSH). En pathologie humaine, CXCR4 est impliqué dans la migration des cellules malignes, dans les syndromes WHIM et de Wiscott-Aldrich (WAS). Dans un modèle de reconstitution hématopoïétique de souris chimériques préalablement irradiées, nous montrons que les cellules de foie fœtal CXCR4-/- présentent un déficit de radioprotection associé à des anomalies de homing des cellules matures essentiellement. Le homing des progéniteurs CXCR4-/- et CXCR4+/+ est similaire, mais un nombre élevé de progéniteurs CXCR4-/- circule dans le sang, démontrant que CXCR4 joue un rôle clé dans la rétention médullaire des progéniteurs. Par ailleurs, nous montrons l'existence d'un pool intracellulaire important de CXCR4 dans les cellules primitives humaines CD34+, en particulier dans les cellules CD34+ circulantes. Ce pool est associé à des marqueurs du compartiment endosomal, démontrant l'existence d'une endocytose constitutive importante de CXCR4. Ces résultats suggèrent que la distribution cellulaire de CXCR4 joue un rôle important dans sa fonction et qu'une internalisation de CXCR4 pourrait contribuer à la circulation des CSH. Des anomalies de migration en réponse à SDF-1 ont été décrites dans le WAS. Nous montrons dans le modèle de souris invalidées pour le gène wasp (WASP-KO), une thrombopénie associée à un nombre anormalement élevé de proplaquettes dans la moelle de ces souris. De plus, les mégacaryocytes WASP-KO en cours de maturation ont une importante diminution de leur capacité de migration sous SDF-1 in vitro. Ces résultats suggèrent que WASP est impliquée dans la voie de signalisation de SDF-1. Cette signalisation permettrait la migration des mégacaryocytes et la libération des plaquettes sanguines.

  • Titre traduit

    Function and regulation of cxcr4 receptor in hematopoiesis


  • Résumé

    CXCR4 receptor and ils ligand SDF-1 are involved in numerous biological processes ranging from cell migration, proliferation and survival. The downregulation of CXCR4 expression or its decreased function results in hematopoietic stem cells mobilization. CXCR4 receptor is also involved in malignacy, tumor metastases, HIV entry and in WHIM and WAS (Wiskott-Aldrich syndrome) syndromes. Using an in vivo hematopoietic reconstitution assay of lethally irradiated mice, we demonstrated that CXCR4-null fêtai liver cells exhibited a dramatic radioprotection deficiency related to a reduced homing of maturing myeloid cells. The homing of CXCR4-/- and CXCR4+/+ progenitor cells are similar but CXCR4-/- chimeric mice displayed a high circulating number of progenitors during several month after transplantation. These results indicate that CXCR4 receptor is a key regulator of progenitor cells maintaining to the bone marrow microenvironment. Moreover, we show that circulating human primitive CD34+ cells exhibited a high level of intracellular pool of CXCR4 receptor. This pool is associated with the expression of several endosomal markers suggesting an important constitutive endocytosis of CXCR4 in thèse cells. These data indicate that the distribution of CXCR4 between cell surface and cytosol may be important in the mecanisms involved in HSC mobilization. A reduced migration of cells from WAS patients have been characterized. Here we show that WASP-null mice exhibited a slight thrombopenia associated with an elevated number of proplatelets in their bone marrow. Maturing megakaryocytes from WASP-null mice displayed a reduced in vitro migration toward SDF-1 chemokine. These results suggest that WASP protein is involved in megakaryocytic SDF-1 signaling. This mechanism may be responsible for megakaryocytes homing to specific vascular niches in the bone marrow microenvironment, priorto platelets shedding.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (107 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 296 Réf.

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  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 100
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