Interleukine-9 : mécanismes d'action cellulaires et moléculaires dans un modèle murin de lésions cérébrales excitotoxiques et rôle au cours du développement cérébral normal

par Romain Fontaine

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Pierre Gressens.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .


  • Résumé

    La leucomalacie périventriculaire (LMPV). Une lésion de la substance blanche, est la principale cause d'infirmité motrice cérébrale (IMG) chez les nouveau-nés prématurés. Des données épidérniologiques récentes ont mis en évidence un lien entre des taux anormalement élevés de certaines cytokines pro-inflammatoires (IL1β, IL6. TNFα) ainsi que de l'interleukine 9 (IL-9) en période néonatale et l'apparition ultérieure d'une paralysie cérébrale. Nous possédons au laboratoire un modèle murin néonatal de LMPV reposant sur l'injection intrace��rébrale d'un analogue du glutamate : l'iboténate. A l'aide de ce modèle, nous avons recherché en détails les effets et les mécanismes d'action de l'IL-9 sur les lésions de la substance blanche périventriculaire, mettant principalement en cause les mastocytes cérébraux et une libération d'histamine. Nous avons pu montrer un rôle majeur du TGF-beta1 neuronal en tant qu'intermédiaire dans !a cascade d'événements IL-9/mastocytes/histamine aboutissant à l'aggravation des lésions cérébrales de la substance blanche induites par l'injection d'iboténate. Le rôle de l'iL-9 au cours du développement cérébral normal sera étudié : expression de I'IL-9 et de son récepteur au cours du développement cérébraL normal et implication de I'IL-9 dans la mort cellulaire physiologique qui représente un processus développemental capital. Ces études permettront de déterminer d'éventuelles cibles thérapeutiques qui ne présentent pas de risque d'interférence avec le développement cérébral normal, et de progresser dans la compréhension des mécanismes physiopatholoqiques de la LMPV.

  • Titre traduit

    Cellular and molecular mechanisms mediated by IL-9 in a mouse model cerebral palsy and role of IL-9 during normal brain development


  • Résumé

    Periventricular leukomalacia (PVL) is the major cause of cerebral palsy (CP). The mechanisms of this lesion formation is not yet understood but cytokines have been implicated in it. We have developed a mouse model of PVL based on intraneocortical injection of ibotenate, a glutamate analog in a way to study the role of IL-9 (interleukin 9). Studies had shown that newborns with higher levels of IL-9 were at higher risk to develop CP. In agreement with these data, research using our model has shown that pre-treatment with IL-9 exacerbated brain lesions induced by ibotenate. We have also shown that brain mast celis mediate the toxic effects of IL-9. The goal of this study is to identify the underlyinq pathophysiological mechanism. Our results showed that neuronal TGF-beta-1 (Tranforming Growth Factor beta 1) plays a key role in the toxic effects of IL-9 (pre-treatment with TGF-beta-1 produced the same effects as IL-9 on lesions : pre-treatment with IL-9 increased TGF-beta-1 neocortical expression). In conclusion, these data support the notion that neuronal TGF-beta-1 plavs a key role in the IL-9 / mast cell interaction, which leads to an exacerbation of neonatal damage through an increased extracellular histamine concentration. We also have studied the role of IL-9 during normal brain development. IL-9 shows a major anti- apoptotic effect. The identification of this new pathway and the role of IL-9 might have important implications for understanding CP.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (212 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 187 Réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 099
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