Etude pharmaco-toxicologique de molécules inhibitrices de deux cibles potentielles de la maladie d'Alzheimer : l'acétylcholinestérase et le PAF

par Miezan Jean-Marc Ezoulin

Thèse de doctorat en Toxicologie

Sous la direction de France Massicot.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .


  • Résumé

    La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative qui affecte sévèrement le système cholinergique à l'origine des perturbations cognitives, fonctionnelles et comportementales observées. Plusieurs études ont mis en évidence, dans les régions affectées du cerveau, un état d'inflammation chronique contribuant à l'aggravation des dommages neuronaux. Le PAF ou "Platelet Activating Factor" semble y être particulièrement impliqué. La stratégie thérapeutique, essentiellement des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (AChE), vise à pallier le déficit en acétylcholine. Cependant, les limitations d'efficacité associées aux inhibiteurs conventionnels ont conduit l'Unité de "Pharmacochimie Moléculaire et Systèmes Membranaires" (Université Paris 7) à synthétiser de composés (PMS) doués de la double activité anticholinestérasique et antagoniste du récepteur du PAF. Il s'agit de molécules dérivées de tétrahydrofurane avec pour chef de file, le PMS777. D'autres séries ont été synthétisées par la suite dans lesquelles le motif tétrahydrofuranique a été remplacé par un autre hétérocycle. Cette modification structurale a permis d'améliorer considérablement l'activité pharmacologique de ces nouvelles molécules. Parallèlement à ces composés anti-AChE et anti-PAF, une autre série de molécules, inhibitrices de la cyclooxygénase 2 (anti-COX-2), a été synthétisée. Parmi les molécules à double activité, les PMS777, 1333, 1338 et 1339 possèdent un effet antiinflammatoire et protecteur important lié d'une part à l'inhibition des activités PAF, NO synthase inductible (NOSi) et de la sécrétion de TNF-α et d'autre part à leurs propriétés antioxydantes

  • Titre traduit

    Pharmaco-toxicological study of inhibitory molecules on two potential targets in Alzheimer's disease : acetylcholinesterase and PAF


  • Résumé

    Alzheimer's disease is a neurodegenerative disorder which affects severely the cholinergic System responsible of cognitive, functional and behavioural disturbances. Several studies highlighted, in thé affected areas of the brain, a chronic state of inflammation which contributes to the aggravation of the neuronal damage. The PAF or "Platelet Activating Factor" seems to be particularly involved. The therapeutic strategy represented primarily by the inhibitors of acetylcholinesterase (AChE), aims to alleviate the deficit of acetylcholine. However, the limitations of effectiveness associated with the conventional inhibitors led the Unit of "Molecular Pharmacochemistry and Membrane-bound Systems" (University of Paris 7) to synthesize compounds (PMS) which are AChE inhibitors with PAF receptor antagonist activity. These molecules are tetrahydrofuran derivatives with PMS777 as leader. Thereafter, other séries were synthesized in which the pattern of tetrahydrofuran was replaced by another heterocycle. This structural modification made it possible to improve considerably the pharmacological activity of thèse new molecules. Parallel to these compounds, anti-AChE and anti-PAF, another serie of molecules, inhibiting cyclooxygenase 2 (anti-COX-2), was synthesized. Among the molecules with double activity, the PMS777, 1333, 1338 and 1339 have an important anti-inflammatory and protective effect related on the one hand to the inhibition of PAF, inductible NO synthase (NOSi) activities and secretion of TNF-α and on the other hand to their antioxydant properties.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (253 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 307 Réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 097
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