Etude d'un multi-deficit congénital en facteur de coagulation vitamine K-dépendant dans une famille tunisienne

par Dhouba Dalenda Darghouth

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux sanguins

Sous la direction de Jean-Philippe Rosa.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Study of a congenital multiple defect in vitamin K-depensent coagulation factors in a Tunisian family


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    La gamma-glutamyl carboxylase (gammaGC) et l'époxyde réductase (VKOR) sont des enzymes membranaires du réticulum endoplasmique, qui assurent la gamma-glutamyl carboxylation des facteurs vitamine K-dépendants (FVKD) : II, VII, IX, X, protéines C, S, Z. Une patiente tunisienne présentait un syndrome hémorragique avec multi-déficit en FVKD. L'enquête familiale a montré une transmission récessive, avec les parents et une sœur cliniquement indemnes, et un frère atteint. Nous avons amplifié par PCR et séquence les gènes de gammaGC et VKOR. Aucune mutation n'a été trouvée sur VKOR. Par contre la propositus et son frère se sont avérés hétérozygotes pour 3 substitutions codantes sur la gammaGC: D31 :N (domaine N-terminal cytoplasmique), WI 57:R (domaine non-caractérisé), et T591 :K (domaine catalytique intraluminal). Les mutations N31 et K591 sont co-allèliques maternelles, et RI 57 paternelle. Aucune des mutations n'est un polymorphisme fréquent. Des expériences de mutagènese et transfection ont montré que N31 n'affecte pas l'activité de carboxylation du peptide-test FLEEL, contrairement à R157 et K591 (activités : 7% et 0% du normal, respectivement). RI 57 et K591 pourraient altérer le site catalytique de gammaGC lui-même ou les sites de liaison de gammaGC au propeptide ou aux résidus Glu du domaine Gla. Ces résultats démontrent que le déficit de gammaGC dans notre famille tunisienne est dû à l'association hétérozygote composite des mutations RI 57 et K591. Les études ultérieures préciseront l'impact exact de chaque mutation dans la réaction de carboxylation des protéines VKDs par la gammaGC. Ce travail a été publié dans Blood.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (106 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 151 Réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 089
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