Etude de L'implication de la voie RAF/MEK/ERK dans la tumorigenese du mélanome choroïdien humain

par Armelle Armelle Calipel

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Frédéric Mascarelli.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le mélanome choroïdien est la plus fréquente des tumeurs intraoculaires malignes chez l'homme adulte. Des disséminations hépatiques très précoces surviennent chez environ 50% des sujets et parfois plusieurs années après le diagnostique initial. Ceci, bien que de nouvelles méthodes de radiothérapie (protonthérapie) soient très efficaces et permettent la conservation de l'œil. Le mélanome choroïdien a été peu étudié. Or l'étude des réseaux protéiques modifiés lors de la tumoriqenèse des mélanocytes choroïdiens présente des atouts importants pour la proposition d'une thérapie ciblant les acteurs majeurs dérégulés. Ce travail montre premièrement que les kinases ERK1/2 jouent un rôle central sur la prolifération et la transformation tumorale de ce mélanome. Ensuite, l'implication de B-Raf (muté ou non) est mise enévidence dans la suractivation du module MEK/ERK. Raf-1 n'est pas engagée dans cette suractivation. De plus, B-Raf est activé par l'AMPc via l'activation constitutive de la PKA. De plus, ce travail démontre l'existence d'une boucle autocrine, SCF/c-Kit qui active le module MEK/ERK dans certaines lignées de mélanome choroïdien. Ces travaux ont permis de proposer de potentiels inhibiteurs pharmacoloqiques dans le traitement de ce mélanome. Dans le cadre de l'étude sur le SCF et son récepteur c-Kit, un inhibiteur pharmacologique. Le STI571 , a fait l'objet d'études préliminaires in vitro, sur la prolifération et la transformation des mélanocytes choroïdiens tumoraux. Un autre composé, le BAY 43-9006 présente également des résultat in vitro optimistes pour le traitement de ce mélanome, bien qu'ils doivent être validés in vivo.

  • Titre traduit

    Studies of the implication of the RAF/MEK/ERK signaling pathway in the human choroidal melanoma tumorigenesis


  • Résumé

    The choroidal melanorna is the most frequent of the malignant intraocular tumors in adult humans. New methods of radiotherapy (protontherapie) are very effective and allow the conservation of the eye. However, very early hepatic disseminations occur in approximately 50% of the subjects and sometimes several years after the initial diagnostic. Althouqh the study of the molecular mechanisms involved in the control of cell proliferation may be important for the development of therapeutic strategies, little is known about the molecular pathoqenesis of the choroidal melanoma. We have shown firstly that ERK1/2 is a kev signalinq pathway for the acquisition of oncogenic behaviour in choroidal melanoma cells. Secondly, the implication of B-Raf (mutated or not) is highlighted in the suractivation of MEK/ERK. Raf-1 is not committed in this suractivation. Thirdly, B-Raf is activated by cAMP via constitutive activation of the PKA. Finally an autocrine loop, SCF/c-Kit activates module MEK/ERK in certain cells lines of choroidal melanoma. Based on these observations, we can propose potentials therapeutic target for choroidal melanoma. Preliminary in vitro studies showed that a pharmacological inhibitor of c-Kit, the STI571 reduces proliferation and transformation of the choroidal melanoma cells expressed the receptor c-Kit. Similar effects were observed with BAY 43-9006, a Raf inhibitor. Therefore these two molecules could be used in therapeutics strategies and future treatments, although they must be validated in vivo.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (146 pf.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 344 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 085
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