Anomalies de la signalisation dans les leucémies aiguës myéloïdes

par Valérie Bardet

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Catherine Lacombe.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Role of signaling abnormalities in the biology of acute myeloid leukemia


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des maladies clonales qui atteignent des progéniteurs de la lignée myéloïde. Elles résultent de la coexistence d'au moins deux anomalies : un blocage de la différenciation et une prolifération cellulaire anormale. Des activations anormales de voies de signalisation, en particulier des voies PI3K/Akt/mTOR, Ras/MAPK et JAK/STAT ont été mises en évidence dans ces hémopathies. Nous nous sommes intéressés dans ce travail à l'étude des anomalies de la voie PI3K/Akt. Nous avons retrouvé une activation constitutive de cette voie de signalisation dans 50% des échantillons de cellules blastiques prélevés au diagnostic chez les patients atteints de LAM de novo. Nous avons également mis en évidence le rôle prédominant de l'isoforme delta de la sous unité catalytique p110 de la PI3K dans cette activation anormale. L'abolition de cette activité catalytique par un inhibiteur spécifique, I'IC87114, nous a permis de démontrer que la voie PI3K/Akt contrôle chez nos patients la prolifération cellulaire mais pas la survie. Ce composé, qui n'est pas toxique et n'a pas d'effet sur la prolifération des progéniteurs normaux, ou un de ses analogues, pourrait avoir un intérêt thérapeutique en association aux chimiothérapies conventionnelles. Des mutations activatrices de la sous unité p110 alpha étant décrites dans certaines tumeurs solides, nous avons recherché si l'activation constitutive anormale de la voie PI3K était causée par des mutations activatrices de p110 delta. Il ne semble pas que cette hypothèse soit à privilégier car les 42 patients testés ne présentent pas de mutation de p110 delta dans leurs blastes. Ces activations anormales ne sont pas non plus corrélées aux anomalies génétiques décrites dans les LAM comme la présence d'un récepteur Flt3 ou c-kit muté ou les mutations des protéines de la famille ras. Il est possible que l'activation anormale de la PI3K observée chez nos patients soit en relation avec des mécanismes d'auto ou de paracrinie de facteurs de croissance. Nous testons actuellement l'implication du système IGF-1/IGF-1R dans cette signalisation anormale. Nos travaux nous ont également permis de montrer grâce à des techniques de cytométrie en flux multi couleurs que lorsqu'une activation anormale de la voie PI3K est détectée dans la population blastique, cette activation est déjà détectable dans la fraction de cellules blastiques les plus immatures de phénotype CD34+ CD38-/low CD123+ qui contient les cellules souches leucémiques. Ces résultats laissent suggérer que l'utilisation en thérapeutique d'inhibiteurs de voies de signalisation en association à la chimiothérapie conventionnelle a un rationnel dans les LAM qui sont des maladies dont le pronostic est actuellement médiocre en raison de la fréquence élevée des rechutes.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (195 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 533 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 070
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