Anomalies de la signalisation dans les leucémies aiguës myéloïdes

par Valérie Bardet

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Catherine Lacombe.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des maladies clonales qui atteignent des progéniteurs de la lignée myéloïde. Elles résultent de la coexistence d'au moins deux anomalies : un blocage de la différenciation et une prolifération cellulaire anormale. Des activations anormales de voies de signalisation, en particulier des voies PI3K/Akt/mTOR, Ras/MAPK et JAK/STAT ont été mises en évidence dans ces hémopathies. Nous nous sommes intéressés dans ce travail à l'étude des anomalies de la voie PI3K/Akt. Nous avons retrouvé une activation constitutive de cette voie de signalisation dans 50% des échantillons de cellules blastiques prélevés au diagnostic chez les patients atteints de LAM de novo. Nous avons également mis en évidence le rôle prédominant de l'isoforme delta de la sous unité catalytique p110 de la PI3K dans cette activation anormale. L'abolition de cette activité catalytique par un inhibiteur spécifique, I'IC87114, nous a permis de démontrer que la voie PI3K/Akt contrôle chez nos patients la prolifération cellulaire mais pas la survie. Ce composé, qui n'est pas toxique et n'a pas d'effet sur la prolifération des progéniteurs normaux, ou un de ses analogues, pourrait avoir un intérêt thérapeutique en association aux chimiothérapies conventionnelles. Des mutations activatrices de la sous unité p110 alpha étant décrites dans certaines tumeurs solides, nous avons recherché si l'activation constitutive anormale de la voie PI3K était causée par des mutations activatrices de p110 delta. Il ne semble pas que cette hypothèse soit à privilégier car les 42 patients testés ne présentent pas de mutation de p110 delta dans leurs blastes. Ces activations anormales ne sont pas non plus corrélées aux anomalies génétiques décrites dans les LAM comme la présence d'un récepteur Flt3 ou c-kit muté ou les mutations des protéines de la famille ras. Il est possible que l'activation anormale de la PI3K observée chez nos patients soit en relation avec des mécanismes d'auto ou de paracrinie de facteurs de croissance. Nous testons actuellement l'implication du système IGF-1/IGF-1R dans cette signalisation anormale. Nos travaux nous ont également permis de montrer grâce à des techniques de cytométrie en flux multi couleurs que lorsqu'une activation anormale de la voie PI3K est détectée dans la population blastique, cette activation est déjà détectable dans la fraction de cellules blastiques les plus immatures de phénotype CD34+ CD38-/low CD123+ qui contient les cellules souches leucémiques. Ces résultats laissent suggérer que l'utilisation en thérapeutique d'inhibiteurs de voies de signalisation en association à la chimiothérapie conventionnelle a un rationnel dans les LAM qui sont des maladies dont le pronostic est actuellement médiocre en raison de la fréquence élevée des rechutes.

  • Titre traduit

    Role of signaling abnormalities in the biology of acute myeloid leukemia


  • Résumé

    Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive malignancy resulting from a blockade of differentiation and abnormal proliferation of myeloid progenitor. Abnormal activation of several signal transduction pathways such as PI3K/Akt/mTOR, Ras/MAPK and JAK/STAT has been reported in AML. In this work, we focused on the role of PI3K/Akt signaling abnormalities in the biology of AML. We identified an abnormal and constitutive activation of thé PI3K pathway in half of the blast cell'samples from patients with de novo AML at diagnosis. We pointed out the major role of the delta isoform of the p110 catalytic unit of PI3K. Using a specific inhibitor, IC87114, we were able to demonstrate that the PI3K pathway controls in our patients cell proliferation but not survival. This compound which has no toxicity or inhibitory effect on proliferation of normal progenitors, could therefore be of therapeutic interest associated with conventional chemotherapy. As activating mutations of another catalytic isoform, pHOalpha, were described in various solid tumors, we asked whether the abnormal activation of p110delta can be related with such mutations in p110delta. No mutation could be evidenced in the 42 patients tested, so it is unlikely that one activating mutation could be responsible for this abnormal activation. Moreover, we did not find any association with the genetic abnormalities frequently found in AML like mutated Flt3 or kit receptor or ras mutations. The PI3K activation present in our patients can possibly be due to auto or paracrine growth factor stimulation. We are currently evaluating the role of the IGF-1/1GF-1R System in this abnormal signaling. Using multicolor flow cytometry, we were able to identify in the positive samples, an immature blast cell population with the CD34+ CD38-/low CD123+ among the whole leukemic bulk that already harbored PI3K activation. These results suggest that targeted therapies could be of interest in AML whose prognosis remains poor.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (195 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 533 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 070
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