Rôle du facteur de transcription FOXO3a dans la régulation de la survie et la mort des cellules de mélanomes

par Caroline Hilmi

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie cutanée

Sous la direction de Corine Bertolotto.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Role of transcription factor FOXOSa in regulation of survival and death of melanoma cells


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  • Résumé

    La transformation maligne du mélanocyte conduit au développement d'un mélanome, une tumeur agressive et mortelle. L'IGF-1, qui est produit par les fibroblastes du stroma tumoral est un des facteurs de croissance important pour la croissance, la migration et la survie des cellules de mélanome. Il transmet son signal par l'activation de son récepteur, IGF-1R, dont la surexpression corrèle avec la progression tumorale. Cependant, le mécanisme par lequel le complexe IGF-1/IGF-1R exerce ses effets sur les cellules de mélanome reste à être élucidé. Nous observons que l'IGF-1 inhibe l'apoptose induite par TRAIL via l'activation de la voie PI3K/Akt. Nous avons mis en évidence que l'IGF-1 conduit à la phosphorylation et à l'exclusion nucléaire du facteur de transcription FOX03a. L'inactivation de la voie PI3K/Akt bloque ces effets et sensibilise les cellules de mélanome aux signaux de mort. Au noyau, FOX03a contrôle la transcription de gènes impliqués dans l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. Nous constatons une apoptose induite par la surexpression d'une forme active constitutionnellement nucléaire de FOX03a, FOX03a-TM. De plus, l'invalidation de FOX03a bloque l'effet anti-apoptotique de l'IGF-1 dans les cellules de mélanome. En parallèle, cette invalidation potentialise l'apoptose induite par TRAIL et diminue la croissance des mélanomes qui présentent une diminution d'expression de la survivine et de Bcl-2. En résumé, ces résultats apportent de nouvelles informations sur le mécanisme par lequel IGF-1, via l'inactivation de FOX03a et l'augmentation d'expression de la survivine conduirait à la résistance à l'apoptose et augmente l'agressivité des cellules de mélanome.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (172 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 691 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 045
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