Etude fonctionnelle de formes oncogéniques de JAK2 caractérisées dans des leucémies aiguës

par Sebastien Malinge

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Virginie Penard-Lacronique.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les tyrosine kinases Janus Kinase (JAK) sont des relais essentiels des voies de signalisation | intracellulaires émanant des récepteurs de cytokines et de facteurs de croissance dans les cellules \ hématopoïétiques. Des translocations chromosomiques et des mutations affectant le gène JAK2 ont été associées à des leucémies aiguës (LA) et syndromes myéloprolifératifs chez l'homme, qui conduisent à une activité catalytique constitutive de JAK2. Ce travail a porté sur l'étude fonctionnelle de la protéine de fusion Translocated ETS Leukemia (TEL)-JAK2, caractérisée dans des exemples d'hémopathies malignes humaines, et sur les modalités d'activation par TEL-JAK2 de la voie de signalisation des facteurs nuclear factor-kappa B (NF-KB). Ce travail a impliqué la j I kinase IKKa, normalement activée par un petit nombre d'inducteurs physiologiques, dans cette I : activation et a de plus, montré qu'IKKa est un relai de l'activation de la signalisation NF-KB par | d'autres tyrosine kinases leucémogènes (FLT3). J'ai également identifié une mutation de JAK2 dans une LA lymphoblastique B associée une trisomie 21 constitutionnelle, affectant son domaine de régulation négative (domaine pseudokinase) et induisant son activité kinase constitutive. Ce : mutant présente des propriétés transformantes en lignée cellulaire établie (cellules murines pro-B Ba/F3) et induit une prolifération myéloïde lorsqu'il est exprimé chez la souris. De plus, j'ai i identifié des mutations des gènes JAK2, JAK3 et du récepteur MPL dans des échantillons de leucémies aiguës mégacaryoblastiques et ai observé que 40% des échantillons associées à une trisomie 21 présentent des mutations activatrices de gènes de tyrosine kinases.

  • Titre traduit

    Functional study of oncogenic forms of JAK2 characterized in acute leukemias


  • Résumé

    The Janus kinases (JAK) are essential mediators of signaling pathways induced by cytokines in hematopoietic cells. Chromosomal translocations and mutations affecting the gene JAK2 have been reported in human acute leukemias (AL) and myeloproliferative disorders, leading to a constitutive catalytic activity of the kinase. This work focused on the biological activity of the Translocated ETS Leukemia (TEL)-JAK2 fusion protein whose expression was associated to various hematopoietic malignancies and on the molecular mechanisms responsible for the constitutive activation of the nuclear factor-kappa B (NF-KB) signaling by this oncoprotein. We identified the IKKa kinase which is normally activated by few physiological inducers, as the relay of this activation and showed that IKKa was also associated to the functional activation of NF-KB factors by other leukemogenic tyrosine kinases (mutant forms of FLT3). Searching for tyrosine kinase abnormal activities in leukemic samples leaded us to the identification a somatic mutation within JAK2 in a patient suffering from B cell-AL with a constitutional trisom) 21. This mutation affects the autoregulatory domain of JAK2 (i. E. Its pseudokinase région) anc induces a constitutive kinase activity. Expression of this mutant in the murine pro-B Ba/F3 cell: allows their cytokine-independent growth and when expressed in mice induces a myeloproliferativ< disorder. Various mutations affecting the JAK2, JAK3 and MPL gènes were also found in patients suffering from acute megakaryoblastic leukemias. Overall, this analysis highlights the presence of activating mutations within tyrosine kinase genes in 40% of samples associated with a trisomy 21.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (131 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 306 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 044
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