Etude du rôle des chimiokines et de leurs récepteurs dans le développement des plaques d'athérosclérose : de l'attraction des leucocytes à la modulation des réponses inflammatoires

par Stéphane Potteaux

Thèse de doctorat en Biologie et biotechnologies

Sous la direction de Ziad Mallat.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .


  • Résumé

    L'athérosclérose est une maladie chronique inflammatoire des grosses artères dont la compréhension des processus fondamentaux s'avère nécessaire afin d'élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Plusieurs études ont suggéré l'importance des chimiokines dans le développement de l'athérosclérose. Ce travail de thèse éclaire le rôle des chimiokines et de leurs récepteurs dans cette maladie. Il apporte, par ailleurs, de nouvelles notions concernant l'inflammation associée à l'athérosclérose. En effet, nous montrons que la déficience en CX3CR1 induit une diminution importante de la taille des plaques. Nous mettons également en évidence le fait que certains récepteurs peuvent influencer de façon majeure le phénotype des plaques en modulant les réponses inflammatoires. Ainsi, nous montrons que la déficience en CCR5 induit une diminution de l'infiltration locale des macrophages et module l'inflammation systémique via l'induction accrue de la synthèse d'IL-10. De façon inverse, il se dégage de la troisième étude que le récepteur de chimiokines CCR1 exerce un effet anti-athérogène protecteur. Dans ce travail de thèse, nous proposons par ailleurs un nouveau concept qui repose sur l'idée que deux couples de chimiokines/récepteurs présentant des mécanismes d'action différents peuvent jouer des rôles complémentaires dans l'athérosclérose. Ainsi, la déficience simultanée en MCP-1 et en CX3CR1 induit une diminution drastique de la taille des plaques. Nous montrons que cet effet peut s'expliquer par un rôle fondamental du MCP-1 leucocytaire sur l'adhérence de ces mêmes cellules et par une action importante du CX3CR1 sur l'inflammation de la plaque. L'ensemble de ce travail montre donc l'importance des chimiokines et de leurs récepteurs dans les différentes étapes du développement de l'athérosclérose et leur confère un intérêt grandissant dans l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la lutte contre l'athérosclérose.

  • Titre traduit

    Implication of chemokines and their receptor in the development of atherosclerosis : From leukocyte attraction to modulation of inflammation


  • Résumé

    Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease of the arterial wall. The comprehension of its basic processes is essential to elaborate new therapeutic strategies. Several studies have suggested the importance of chemokines in the development of atherosclerosis. Chemokines are responsible for leukocyte migration to inflammation sites. This work highlights thé role of several chemokines and chemokine receptors in this pathology. Furthermore, it brings new findings regarding the implication of these proteins in the modulation of inflammatory responses associated to atherosclerosis. We showed that CX3CR1 deficiency leads to a significant decrease of plaque size through a reduction of macrophage accumulation within the plaque. We also demonstrated that some chemokine receptors could have minoreffect on plaque size but major influence on plaque composition, which appears to be very important in term of plaque stability. Thus, CCR5 deficiency induces a decrease of macrophage infiltration into the plaque and restrains systemic inflammation through an IL-10 induction. On the contrary, our third study reveals the anti-inflammatory potential of chemokine receptors CCR1. Finally, in the last study we propose a new concept based on the capacity of two chemokine/receptor couples to interact and to favor atherosclerosis through thé generation of different but complementary mechanisms. Indeed, leukocyte CCL2 appears to be essential in leukocyte adhesion on the vascular wall, whether CX3CR1 is more implicated in systemic inflammation. This work contributes to demonstrate that chemokines are involved in all the stages that characterize atherosclerotic plaque formation. Indeed, chemokine receptors appear to be of major importance in atherogenesis since they contribute to leukocytes migration and inflammation. Therefore, chemokines are thought to be an interesting new target in the élaboration of therapeutic strategies against atherosclerosis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (158 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 281 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 034
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