Biosynthèse et activités biologiques de glycoconjugués de mycobacterium tuberculosis

par Gustavo Stadthagen Gomez

Thèse de doctorat en Microbiologie

Sous la direction de Mary Jackson.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les espèces pathogènes de mycobactéries produisent une variété de glycoconjugués jouant des rôles importants dans la physiologie et/ou la pathogénicité. Au cours de ces travaux de thèse, l'utilisation de méthodes génétiques nous a permis d'identifier des gènes impliqués dans la biosynthèse de deux glycoconjugués mycobactériens : les dérivés de l'acide p-hydroxybenzoïque (pHBAD) et les lipopolysaccharides de méthylglucose (LPMG). Le rôle de ces glycoconjugués dans la pathogénicité de Mycobacterium tuberculosis a également été exploré. Les pHBAD sont des esters méthyliques de l'acide p-hydroxybenzoïque glycosylés en position para. Ces composés sont structuralement et biosynthétiquement reliés aux substituants glycosidiques des glycolipides phénoliques (PGL). Les PGL comme les pHBAD sont restreints à quelques espèces pathogènes de mycobactéries. Les PGL, de localisation pariétale, ont été associés à l'hypervirulence de certains isolais cliniques de M. Tuberculosis. Cependant, alors que toutes les souches de M. Tuberculosis ne produisent pas de PGL, tous les isolais analysés à ce jour sécrètent des pHBAD dans le milieu. Nous avons démontré que le gène Rv2949c code la chorismate-pyruvate lyase, seule source enzymatique de p-hydroxybenzoate chez M. Tuberculosis et première enzyme impliquée dans la synthèse des pHBAD. Ce travail a d'autre part permis de corréler les gènes Rv2958c et Rv2962c à la biosynthèse des pHBAD et de mesurer la contribution de ces molécules à la pathogénicité de M. Tuberculosis. Bien que ces composés ne soient pas impliqués dans la multiplication bactérienne lors de l'infection, ils semblent jouer un rôle immunomodulateur, affectant la progression des lésions pulmonaires dans un modèle murin de tuberculose. Une deuxième partie du travail a porté sur la biogenèse des LPMG. Le squelette polysaccharidique de ces molécules est constituéd'environ 20 unités de D-glucose principalement liés en alpha-1,4. 11 résidus de glucose de la portion centrale de ce squelette peuvent être 6-O-méthylés. Les enzymes responsables de la biosynthèse des LPMG n'étaient pas connues. Des études génétiques et enzymologiques nous ont permis de mettre en évidence d'une part que le gène Rv3032 de M. Tuberculosis code une glucosyltranférase impliquée dans la biosynthèse des LPMG et d'autre part l'existence d'activités glucosyltransférase au moins partiellement redondantes à celle de Rv3032 chez les mycobactéries.

  • Titre traduit

    Biosynthesis and biological activities of mycobacterium tuberculosis glyconjugates


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Pathogenic species of mycobacteria produce a wide variety of glycoconjugates, some of which play important roles in physiology and/or pathogenicity. The use of genetic methods has allowed us to identify genes involved in biosynthesis of two mycobacterial glycoconjugates: p-hydroxybenzoic acid derivatives (pHBAD) and méthylglucose polysaccharides (MGLP). The role of these glycoconjugates in the pathogenicity of Mycobacterium tuberculosis has also been explored. PHBAD are methyl esters of p-hydroxybenzoic acid glycosylated at the para position. These compounds are structurally and biosynthetically related to the glycosydic substituents of phenolic glycolipids (PGL). Both PGL and pHBAD are restricted to some pathogenic species of mycobacteria. Although the wall-associated PGL have been involved in the hypervirulence of some clinical isolates of M. Tuberculosis, not all strains of M. Tuberculosis produce these molecules. However, all M. Tuberculosis strains characterised to date release into de culture médium pHBAD. We show that Rv2949c encodes a chorismate-pyruvate lyase, the sole enzymatic source of p-hydroxybenzoate in M. Tuberculosis and the first enzyme implicated in pHBAD synthesis. This work has also led us to identify two more genes involved in pHBAD biosynthesis, Rv2958c and Rv2962c, and to measure thé contribution of these molecules to the pathogenicity c M. Tuberculosis. Even though these compounds are not required for bacterial multiplication during host infection, they do seem to play an immunomodulatory role affecting the progression of lung lesions in a mouse model of tuberculosis. A second part of the work is focused on the biogenesis of MGLP. The polysaccharide backbone of these molecules is composed of 20 D- glucose units essentially linked in alpha 1,4, and as much as 11 central glucose residues are 6-0-methylated. Enzymes involved in MGLF had not been characterized. Genetics and enzymology studies allowed us to identify Rv3032 as a gene encoding a glucosyltransferase involved in MGLP biosynthesis and to provide evidence of existence of at least partially redundant glucosyltransferase activities in mycobacteria.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (219 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 425 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 024
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