Observation in vitro de la modulation de l'activité traductionnelle de l'IRES du virus de l'hépatite C par certains facteurs viraux et mise au point d'un système d'étude cellulaire de son activité via un vecteur lentiviral

par Sébastien Boni

Thèse de doctorat en Microbiologie. Virologie

Sous la direction de Annie Cahour.

Soutenue en 2006

à Paris 6 .


  • Résumé

    Le virus de l’hépatite C pose un grave problème de santé du fait de sa prévalence élevé (3%) dans la population mondiale. Il est l’agent viral responsable de la survenue d’hépatites chroniques évoluant progressivement vers une cirrhose et/ou un carcinome hépatocellulaire. Son génome est composé d’un ARN monocaténaire de polarité positive d’environ 9600 nucléotides, flanqué à ses deux extrémités des régions 5’ (5’NC) et 3’ (3’NC) non codantes. Sa traduction est initiée par l’entrée directe des ribosomes au niveau d’une séquence hautement structurée et complexe, localisée dans la région 5’NC : l’IRES (Internal Ribosome Entry Site). La conservation de cette région entre les différents génotypes et sous-types viraux et son rôle fondamental dans l’initiation de la traduction, première étape du cycle viral, font de l’IRES une cible thérapeutique considérable en l’absence d’un traitement efficace et d’un vaccin. Les mécanismes d’initiation de la traduction au niveau de cette structure sont relativement bien connus, cependant la modulation de son activité reste mal comprise et demeure un sujet de controverse. Nous avons mis en évidence, in vitro, à l’aide d’un système de gène rapporteur un rôle modulateur dose-dépendant de la protéine structurale de capside (C-VHC) ajoutée en trans, ainsi qu’un rôle activateur en cis de la région 3’NC sur l’activité de l’IRES. Afin d’étudier et de valider ces observations ex vivo, nous avons mis au point un système cellulaire d’expression basé sur l’emploi de vecteurs lentiviraux. Ces derniers expriment un transcrit bicistronique comportant l’IRES du VHC et ont permis de quantifier l’activité traductionnelle de l’IRES dans les conditions proches de celles de l’infection virale au sein de différentes lignées cellulaires, et de valider notre système d’étude en testant l’inhibition de l’IRES par des agents thérapeutiques utilisés dans le traitement contre l’infection par le VHC.

  • Titre traduit

    In vitro analysis of the modulation of Hepatitis C Virus IRES translational activity by some viral factors and establishment of a stable cellular expression system to study its activity via a lentiviral vector


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Informations

  • Détails : 1 vol. ([289] f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 180-212

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2006 446
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