Production de dopamine dans le striatum par transfert lentiviral des gènes de la TH, AADC et CH1 : étude dans des modèles primates de la maladie de Parkinson

par Béchir Jarraya

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Stéphane Palfi.

Soutenue en 2006

à Paris 6 .


  • Résumé

    La déplétion dopaminergique du striatum entraîne une akinésie et une difficulté à initier les programmes moteurs qui caractérisent la maladie de Parkinson. Cependant, le traitement dopaminergique oral discontinu et chronique induit des fluctuations motrices et des mouvements anormaux involontaires appelés dyskinésies. Ici nous rapportons que le transfert lentiviral des gènes codant pour la biosynthèse de la dopamine (TH, AADC, CH1) aux cellules du striatum a induit une modification du fonctionnement cellulaire avec une sécrétion locale de dopamine, une restauration importante du comportement moteur, une prévention complète des complications motrices induites par le traitement dopaminergique systémique, une résistance à l’induction des complications motrices après administration de médicaments dopaminergiques dans des modèles primates de la maladie de Parkinson avancée. La production locale et continue de dopamine par transfert lentiviral de gènes a permis également de restaurer la circuiterie des ganglions de la base en normalisant l’activité neuronale électrique dans le globus pallidus interne ainsi que le métabolisme du noyau subthalamique. Nos résultats démontrent que la thérapie génique de la dopamine a un potentiel pour restaurer la fonction dopaminergique perdue au cours de la maladie de Parkinson.

  • Titre traduit

    Dopamine production by lentiviral gene transfer of TH, AADC and CH1 to the striatum : study in primate models of Parkinson's disease


  • Résumé

    Reduced dopamine innervation of the striatum in Parkinson’s disease results in akinesia and difficulty in initiating different motor programs. Conversely, enhanced striatal dopamine activity after months of pulsatile dopaminergic treatment will instead give rise to motor fluctuations and abnormal involuntary movements called dyskinesias. A concept postulates that a continuous delivery of a dopaminergic molecule will prevent motor complications by restoring dopaminergic tonus in the striatum. Whereas current systemic pharmacological strategies fail to restore local dopamine levels, grafting with fetal dopaminergic neurons in the striatum have been associated with off-phase dyskinesias. Here we report that striatal delivery of genes necessary for dopamine synthesis, i. E. TH, AADC, and CH1, in a single lentiviral vector restored the dopaminergic tonus, corrected motor deficits, prevented and reversed drug induced motor complications in primate models of advanced Parkinson’s disease. Lentiviral dopamine production in the striatum normalized internal globus pallidus neuronal activity and restored subthalamic nucleus metabolism. Our results demonstrate that dopamine gene therapy has a potential to solve the clinically relevant issue of parkinsonism correction in patients.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. ([252] f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 135-152

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2006 370
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.