Etude des conditions d'induction d'un mécanisme de défense majeur contre le paludisme

par Ali Jafarshad

Thèse de doctorat en Biologie. Génétique et immunologie des infections parasitaires

Sous la direction de Pierre Druilhe.

Soutenue en 2006

à Paris 6 .

mots clés

• Plasmodium falciparum
• Monocyte
• Récepteur Fc gamma
• Anticorps
• Adcc
• Immunothérapie

Résumé

Dans les régions endémiques, les populations exposées de manière permanente à Plasmodium falciparum, le parasite responsable de la forme létale du paludisme chez l’homme, développent après environ 10 à 20 ans, une immunité non stérilisante contre le parasite, connue sous le nom de prémunition. Des expériences cliniques et des tests ex vivo ont montré que l’ADCI (antibody-dependent cellular inhibition), un mécanisme immunitaire basé sur une coopération entre monocytes (MN) et anticorps (Ac), joue, in vivo, un rôle majeur dans le contrôle parasitaire et permet, in vitro, de prédire la valeur protectrice des anticorps développés par l’hôte infecté. Après une série d’optimisations dont le but était de rendre le test in vitro d’ADCI plus efficace et plus reproductible, de paire avec la mise au point de nouveaux outils d’étude, nous avons précisé les interactions entre parasites, Ac et MN, à l’origine de l’activation de ce mécanisme. Nous avons ainsi montré qu’un seul mérozoïte par MN suffit à induire un effet ADCI optimal et que c’est en réalité la fonction antigénique d’une molécule parasitaire, à l’exclusion de toute autre fonction, qui est indispensable à la stimulation du MN. De manière importante, un antigène unique apparaît aussi efficace que la combinaison complexe d’antigènes constituant la surface du mérozoïte. Nous avons également trouvé qu’un antigène soluble présentant au moins deux déterminants antigéniques, de même que les antigènes non parasitaires, peuvent stimuler le MN en ADCI à la condition sine qua non d’être en présence d’anticorps spécifiques cytophiles dont l’importance, dans le contexte du paludisme, est pour la première fois fonctionnellement démontrée. De plus, des concentrations très faibles d’Ac (>700 picoM), équivalentes à celle où les hormones agissent, sont suffisantes pour activer le MN en ADCI, et en accord avec les observations immuno-épidémiologiques, les IgG3 se révèlent plus efficaces que les IgG1. L’activation du MN, le résultat d’une stimulation simultanée des récepteurs de faibles affinités Fc gamma IIa et Fc gamma IIIa, nous permet de décrire une nouvelle classe d’ADCC mais signifie également que seule la sous population exprimant ces deux récepteurs est active en ADCI. En plus d’une meilleure compréhension des mécanismes à l’origine de l’immunité acquise contre le paludisme, ces résultats nous ont permis de contribuer à l’élaboration de stratégies de lutte à visées thérapeutiques et prophylactiques avec le développement d’Ac recombinants humains de classes cytophiles et spécifiques du parasite, ainsi que par l’identification de 9 nouvelles molécules potentiellement vaccinales dans le génome de P. Falciparum.

Titre traduit

Conditions underlying the induction of a major defence mechanism against falciparum malaria

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