Régulation de la fusion myogénique et de la costamérogenèse par la focal adhésion kinase

par Navaline Quach

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Dominique Ledoux.

Soutenue en 2006

à Paris 5 .


  • Résumé

    Skeletal myogenesis is characterized by the fusion of mononucleated myoblasts into multinucleated myotubes whose maturation gives rise to contractile myofibers. Lntegrin signaling regulates many aspects of myogenesis but the downstream pathways remain unclear. This project has focused on investigating the role of FAK, a major integrin effector, during early and late stages of terminal différentiation of primary mouse myoblasts. Inhibition of FAK by adenoviral expression of a dominant negative inhibitor. FAT, or by antisense oligonucleotides has revealed that FAK is required for myoblast fusion. Real—time RT—PCR analysis suggested that FAK may regulate the expression ofihe βID integrin subunit, a muscle—specific isoform, to control muscle cell fusion. Microarrays were used to analyze gene expression patterns of fusion-defective myoblasts (i. E. Expressing FAT) in order tu broadly screen for genes involved in fusion. Among genes that have been shown to be involved in myoblast fusion but were dysregulated when FAK was inhibited were caveolin-3, dysferlin. M-cadherin and Id2. Novel FAK-dependent. Fusion-related genes were also revealed. Finally, e studied myotube maturation and analyzed the role of FAK in costamere assembly using confocal microscopy and 3D reconstruction. These studies demonstrated successive stages of “costarmerogenesis” (“precostamere”, “nascent costarmere”. And “mature costamere”) and that FAK activity may be required for costamere formation by regulating myofibrillogenesis. Together, these studies reveal an essential role of FAK in myoblast fusion and costamerogenesis and expand our understanding of the downstream signaling pathways by which integrins may regulate diffèrent phases of myogenesis.

  • Titre traduit

    Regulation of myoblast fusion and costamerogenesis by Focal Adhesion Kinase (FAK)


  • Résumé

    Le développement du muscle squelettique est caractérisé par la fusion de myoblastes mononucléés formant ainsi des myotubes multinucléés dont la maturation aboutit aux fibres musculaires contractiles. Le rôle des intégrines au cours de la myogénèse a été très étudié mais les voies de signalisation qu’elles régulent au cours de ce processus restent mal connues. Notre objectif fut d’étudier le rôle de FAK, un effecteur important des intégrines, au cours des phases précoces et tardives de la différenciation terminale des myoblastes primaires de souris. L’inhibition de FAK par son dominantnégatif FAT ou par siRNA a montré que FAK est nécessaire à la fusion myogénique. L’analyse par RTPCR en temps réel suggère que FAK régule l’expression de l’intégrine ß1D, une isoforme spécifique du muscle, dans le contrôle de la fusion. Nous avons étudié par microarrays le profil d’expression de myoblastes présentant un défaut de fusion (i. E. Qui expriment FAT). Cette analyse a permis de révéler des gènes dérégulés et potentiellement impliqués dans la fusion, dont la cavéoline-3, la dysferline, la Mcadhérine et Id2 qui sont déjà connus pour leur implication dans la fusion. Enfin, nous avons étudié la maturation des myotubes par microscopie confocale et reconstruction en 3 dimensions, et caractérisé ainsi différentes étapes (nommées « précostamère », « costamère naissant », et « costamère mature ») lors de la formation des costamères. Il semble que FAK soit essentiel à la « costamérogénèse » via une régulation de la myofibrillogénèse. En conclusion, nos données révèlent un rôle essentiel de FAK dans les processus de fusion myogénique et de costamérogénèse. Ces résultats contribuent à une meilleure compréhension des voies de signalisation impliquant les intégrines dans la régulation des différentes phases de la myogénèse.

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  • Détails : 1 vol. (186 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 171-186

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