Nouveaux dérivés à activité anti-prion : synthèse d'outils moléculaires permettant l'étude de leur mécanisme d'action

New anti-prions, synthesis of molecular tools useful for the elucidation of their mechanism of action

• Auteur / Autrice : Fabienne Gug
• Direction : Hervé Galons
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Guanabenz

Chimiothérapie

Infections à prions

Inhibiteurs

Prions (virologie)

Mots clés libres

6-aminophénanthridine

Résumé

Les encéphalopathies spongiformes transmissibles sont des maladies neurodégénératives caractérisées par l’accumulation d’une forme anormale de la protéine PrP dans le cerveau et contre lesquelles il n’existe pas de traitement. Récemment, un test de criblage haut débit utilisant le prion de levure à été mis au point par l’équipe du Pr M. Blondel. Son utilisation a permis la découverte de deux composés actifs : La 6-aminophénanthridine (6-AP) et le 2,6-benzylidène aminoguanidine (2,6-DBAG). Ce travail est divisé en deux parties. Dans la première, deux méthodes de synthèse innovantes de la 6-AP sont proposées ; de nombreuses séries dérivées de la 6-AP et du 2,6-DBAG sont décrites, et leurs relations structure-activité étudiées. La seconde partie concerne la synthèse d’outils moléculaires dérivés de ces composés. Les uns appliqués à la chromatographie d’affinité et les autres au photomarquage permettent l’étude de leurs mécanismes d’action.

Transmissible spongiform encephalopathies are a group of fatal neurodegenerative disorders characterized by the accumulation of an abnormal form of prion protein into aggregates in brain. There is currently no treatment available for these disorders. Recently a simple, safe and rapid yeast-based method to screen for anti-prion drugs had been developed by Pr M Blondel et al. Thanks to this method, two interesting compounds have been identified: 6-aminophenanthridine ( 6-AP) and 2,6-dichlorobenzylidene aminoguanidine (2,6-DBAG). This work is divided in two parts. In the first one, two original synthesis of 6-AP are presented and numerous series derived from 6-AP and 2,6-DBAG are described. Structure-activity relationships are discussed. In the second one, two types of new molecular tools derived from these two compounds are synthetised. Based on affinity chromatography and photoaffinity labelling these tools allowed the identification of the molecular targets of the active products.