Synthèse et évaluation d'inhibiteurs de la thymidine monophosphate kinase de "mycobacterium tuberculosis"

par Cécile Gasse

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Sylvie Pochet.

Soutenue en 2006

à Paris 5 , dans le cadre de École doctorale du Médicament (....-2009Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (autre partenaire) .


  • Résumé

    La thymidine monophosphate kinase de M. Tuberculosis (TMPKmt) est une cible potentielle pour le développement de nouveaux agents antituberculeux. Cette enzyme directement impliquée dans la croissance de M. Tuberculosis, catalyse la dernière étape spécifique de synthèse du dTTP. Le travail présenté a consisté en la synthèse et l’évaluation d’inhibiteurs spécifiques de la TMPKmt. Des analogues nucléosidiques ont été conçus à partir du modèle de l’Ap5T, inhibiteur connu des nucléoside monophosphate kinases. Pour cela, des analogues des deux substrats ont été reliès par un bras espaceur. Par ailleurs, une nouvelle famille de molécules de nature non nucléosidique a été définie à l'aide d'un programme de modélisation (LEA3D) et synthétisée. De même que pour les analogues nucléosidiques, l’affinité de cette nouvelle famille de molécules a été déterminée in vitro sur la TMPKmt et sur la TMPK humaine. Certains analogues ont révélé une activité inhibitrice sur des cultures de M. Bovis BCG.

  • Titre traduit

    Synthesis and evaluation of "mycobacterium tuberculosis" thymidine monophosphate kinase inhibitors


  • Résumé

    M. Tuberculosis thymidine monophosphate kinase (TMPKmt) is a potential target for the development of new antituberculous agents. This enzyme is directly implied in M. Tuberculosis growth and catalyses the last specific step of the dTTP synthesis i. E. The phosphorylation of the dTMP in dTDP by using ATP as preferred phosphate donor. This manuscript describes the synthesis and evaluation of TMPKmt specific inhibitors. Thus, nucleosidic analogues were synthesized using Ap5T as a well known inhibitor of the nucleoside monophosphate kinases model. Hence, analogues of the two substrates were linked by a spacer. In a second approach, a new family of non-nucleosidic molecules were designed using a modelling program (LEA3D) and were synthesized. The affinities of both families of molecules were determined in vitro on TMPKmt and the human TMPK. Moreover, some of the non-nucleosidic analogues also turned out to be active on M. Bovis BCG growth.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (243 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 233-243

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 9765
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7623
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