2007-01-08T23:59:59Z
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La dystrophie myotonique de Steinert : instabilité des triplets répétés CTG et métabolisme de l'ADN
2006
2006-01-01
La dystrophie myotonique de Steinert (DM1) est une pathologie multisystémique due à l’amplification d’une répétition CTG dans la région 3’-UTR du gène DMPK. Chez les patients, le nombre de CTG augmente lors des transmissions parentales, ce qui permet d’expliquer l’apparition et l’aggravation des symptômes de plus en plus tôt au cours des générations. La taille de cette répétition augmente également dans les tissus des patients ce qui pourrait expliquer la progression de la sévérité des symptômes au cours de la vie. Afin d’identifier quels sont les mécanismes d’instabilité impliqués, j’ai croisé le modèle murin de la DM1 du laboratoire avec des souris invalidées pour plusieurs gènes codant des protéines intervenant lors de la réparation et de la réplication de l’ADN, telles que Msh3, Msh6, p53, Rad52 ou la ligase I. Dans cette thèse, est également décrit pour la première fois chez la souris la reproduction des très grandes expansions intergénérationnelles observées chez les patients.
Myotonic Dystrophy type 1 (DM1) a multisystemic disorder caused by a CTG repeat expansion in the 3’-UTR part of the DMPK gene. The CTG repeat number increases in parental transmissions, which provides a molecular explanation of the anticipation phenomenon commonly observed in DM1 families. The CTG repeat size also increases in tissues which could explain the increasing severity of symptoms in patients during their life. In order to identify the molecular mechanism involved in CTG repeat instability, I crossed the DM1 mouse model of the lab with DNA repair and DNA replication deficient mice (knocked-out for Msh2, Msh3, Msh6, p53, Rad52 and Ligase I). In this thesis, large intergenerational expansions (+300 CTG in one single generation) are described for the first time in a mouse model. Hypothesis about CTG repeat instability mechanisms and various therapeutic approaches are presented in this manuscript.
Myotonie atrophique
Répétitions de trinucléotides
ADN -- Métabolisme
Souris transgéniques
Foiry, Laurent
Gourdon, Geneviève
Paris 5
École doctorale du Médicament (....-2009 ; Paris)
Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)