Synthèse et évaluation des activités pharmacologiques de dérivés pipéraziniques antagonistes du PAF et inhibiteurs de la réplication du VIH-1 : relations structure-activité

par Wafa Sallem

Thèse de doctorat en Pharmacie. Pharmacochimie, pharmacologie et métabolisme des médicaments

Sous la direction de Françoise Heymans.

Soutenue en 2006

à Paris 5 .


  • Résumé

    L'infection du système nerveux central par le VIH-1 se produit rapidement dès les premiers stades de la maladie et mène à l'apparition de troubles neurologiques et cognitivo-moteurs rassemblés sous le terme de démence associée au SIDA. Le facteur d'activation des plaquettes (PAF), un puissant neurotoxique, joue un rôle important dans ces désordres neurologiques. Le laboratoire de Pharmacochimie Moléculaire a montré qu'un dérivé pipérazinique trisubstitué, le PMS 601, présente une activité antagoniste du récepteur du PAF (PAF-R, CI50 = 8 µM) couplée à une activité anti-VIH-1 sur des cultures de macrophages dérivés de monocytes infectées par la souche VIH-1/BaL (CE50 = 11 µM). Cette thèse s'inscrit dans le cadre d'une étude de relations structure-activité autour du PMS 601 afin d'améliorer sa double activité. L'interprétation des résultats anti-PAF-R est argumentée par la modélisation moléculaire et par l'établissement de cartes de potentiels électrostatiques négatifs


  • Résumé

    The infection of the central nervous system by HIV-1 occurs early after the systemic infection. Mild to severe neurological complications, as a consequence of this infection, are known as AIDS dementia complex. Platelet-activating factor (PAF), a neurotoxin, plays an important role in these neurological dysfunctions. Our laboratory showed that a trisubstituted piperazine, PMS 601, presents a PAF-receptor antagonist activity (8 µM IC50) and an anti-HIV-1 activity in monocyte-derived macrophages infected with HIV-1/BaL (11 µM EC50). We describe here the structure-activity relationships study realized around PMS 601 in order to increase its dual activity. Molecular modelling and 3D electrostatic potential maps calculation of certain compounds are also presented to understand their anti-PAF activity

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Informations

  • Détails : 1 vol. (164 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 151-164

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 9698
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7673
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