Optimisation des traitements de substitution aux opiacés par action conjointe sur les systèmes dopaminergique et opioïde chez la souris

par Laurie Cordonnier

Thèse de doctorat en Pharmacie. Neuropharmacologie

Sous la direction de Florence Noble.

Soutenue en 2006

à Paris 5 , dans le cadre de École doctorale du Médicament (....-2009Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (autre partenaire) .

mots clés

• Opiomanie
• Traitement de substitution
• Système dopaminergique -- Modèles animaux
• Dépression -- Modèles animaux

Résumé

L'amisulpride (antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2/D3) et le RB101 (inhibiteur mixte du catabolisme des enképhalines) ont été associés dans cette étude dans le but de constituer une nouvelle approche de traitement de substitution à l'héroïne. Après une étude comportementale effectuée sur des souris non-dépendantes, qui a révélé une potentialisation des effets induits par le RB101 suite à un traitement chronique à l'amisulpride, les mécanismes neurochimiques sous-jacents ont été recherchés grâce à l'utilisation de souris invalidées pour le gène de la préproenképhaline et une technique d'hybridation in situ. Le rôle des enképhalines dans le contrôle des réponses émotionnelles à travers leur action sur les récepteurs opioïdes a ensuite été étudié. Enfin, l'association amisulpride-RB101 a été utilisée pour bloquer l'expression de la sensibilisation comportementale à la morphine. Ces résultats ont été comparés aux traitements de substitution classiques, buprénorphine et méthadone.

Titre traduit

Optimization of substitution treatments to opiates by joint action on dopaminergic and opioid systems in mice

Résumé

Amisulpride (D2/D3 dopamine receptor antagonist) and RB101 (mixed inhibitor of enkephalins catabolism) have been associated in this study in order to constitute a novel approach in heroin substitution treatments. After a behavioral study in non-dependent mice, which revealed a potentiation of RB101-induced effects following a chronic treatment with amisulpride, the sustaining neurochemical mechanisms had been investigated thanks to the use of preproenkephalin gene knockout mice and an in situ hybridization technique. The enkephalins role in the control of emotional responses through their action on opioid receptors had then been studied. Finally, the association amisulpride-RB101 had been used to block the expression of morphine-induced behavioral sensitization. These results were compared to classical substitution treatments, buprenorphine and methadone.