Distribution cérébrale du mésylate d'imatinib (glivec®) : impact des protéines de transport d'efflux et de leur modulation par des inhibiteurs sélectifs

par Sébastien Bihorel

Thèse de doctorat en Pharmacie. Pharmacocinétique

Sous la direction de Michel Lemaire.

Soutenue en 2006

à Paris 5 , dans le cadre de École doctorale du Médicament (....-2009Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (autre partenaire) .


  • Résumé

    L'imatinib est un anticancéreux potentiellement actif contre les tumeurs gliales cérébrales, via l'inhibition du PDGFR. Chez l'homme, ce potentiel est toutefois contrebalancé par une faible distribution cérébrale. Notre travail montre grâce à l'utilisation d'animaux déficients en P-glycoprotéine ou en Bcrp1 que ces deux protéines d'efflux limitent le passage de l'imatinib au travers la barrière hémato-encéphalique. Il montre de plus que des inhibiteurs de transporteurs d'efflux (valspodar, zosuquidar ou élacridar) peuvent accroître la distribution cérébrale de l'imatinib. Ce travail indique aussi que l'efficacité clinique de l'association imatinib-hydroxyurée contre les glioblastomes ne semble pas due à l'influence croisée de ces deux médicaments sur leur pénétration cérébrale respective. Enfin il montre que l'entrée de l'imatinib et de son métabolite actif, le CGP74588, dans des cellules gliales tumorales C6 de rat peut être modulée grâce à des inhibiteurs de transporteurs d'efflux.

  • Titre traduit

    Brain distribution of imatinib mesylate (glivec®) : impact of efflux transport proteins and their modulation by selective inhibitors


  • Résumé

    Imatinib is an antitumor drug that could be active against brain glial tumors, via the inhibition of PDGFR. This potential is however offset by its poor brain distribution in human. The present work shows using P-glycoprotein (P-gp) or Bcrp1 deficient mice, that these two efflux proteins limit the penetration of imatinib across the blood-brain barrier. It also demonstrates that the use of efflux transporter inhibitors (valspodar, zosuquidar or elacridar) can enhance the brain distribution of imatinib. This work also shows that the therapeutic benefit of the combination of imatinib and hydroxyurea given in patients with glioblastoma was probably not related to a cross-influence of these drugs on their respective brain penetration. Finally, it shows that the uptake of imatinib and its active metabolite, CGP74588, in a rat glial tumor cell line can be modulated with specific efflux transporters inhibitors.

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  • Détails : 1 vol. (250 f.)
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  • Annexes : Bibliogr. f. 227-250

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