Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux antitumoraux en séries benzo[b]acridone et benzo[b]acronycine

par Quyên Do

Thèse de doctorat en Pharmacie. Chimie des substances naturelles. Pharmacognosie. Pharmacochimie

Sous la direction de François Tillequin.

Soutenue en 2006

à Paris 5 .


  • Résumé

    L’acronycine est un alcaloïde antitumoral à large spectre dont l’évaluation clinique a été limitée en raison de sa faible puissance et de son insolubilité dans les solvants biocompatibles. Les diesters de série 1,2-dihydro-1,2-dihydroxybenzo[b]acronycine se sont révélés particulièrement intéressants, notamment le diacétate S-23906-1 qui fait l’objet d’études cliniques. De nombreux dérivés de série benzo[b]acronycine, porteurs de groupements très partants (type carbamate) et des dérivés plus stables (esters cinnamiques) ont été synthétisés. Leur cytotoxicité a été évaluée sur cellules L-1210 et KB-3-1. Les plus actifs ont été testés in vivo sur le carcinome du colon C-38 de la Souris. Ils agissent par alkylation de l’ADN. La préparation d’analogues simplifiés, ne comportant pas de cycle pyrane a été réalisée en séries N-méthylacridone et N-méthylbenzo[b]acronycine. Le méthoxyle en position 1 est essentiel pour observer une bonne activité dans ces séries.


  • Résumé

    The pyranoacridone alkaloid acronycine exhibits antitumor properties against a large panel of tumor models. Its clinical evaluation was hampered by its the moderate potency and extremely low water-solubility. Esters in the 1,2-dihydro-1,2-dihydroxybenzo[b]acronycine series proved much more promising, particularly diacetate S-23906-1 currently under clinical trials. Numerous new derivatives were prepared in the benzo[b]acronycine series either including good leaving groups (carbamate type), or presenting increased stability (cinnamic esters). Their cytotoxic activity was determined on L-1210 and KB-3-1 cells. The most active compounds were also tested in vivo against C-38 carcinoma in Mice. Their mechanism of action involves DNA alkylation. Simplified analogues were synthesized in the N-méthylacridone and N-méthylbenzo[b]acronycine series. The methoxy group at position 1 appears as an essential structural requirement to observe biological activity in these latter series.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (207 p.)
  • Notes : Thèse confidentielle et non communicable jusqu'en 2011
  • Annexes : Bibliogr. p. 203-207

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 9762
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