Mécanismes moléculaires du trafic intracellulaire du récepteur V1b/V3 de la vasopressine

par Jessica Robert

Thèse de doctorat en Sciences. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Éric Clauser.

Soutenue en 2006

à Paris 5 , en partenariat avec Université René Descartes. Faculté de médecine Necker enfants malades (Paris) (autre partenaire) .


  • Résumé

    Des mutations naturelles de récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) entrainent leur rétention dans le réticulum endoplasmique (RE) et leur absence à la membrane plasmique et sont responsables de maladies comme le dièbète insipide ou la rétinite pigmentaire. Au cours de ma thèse, j'ai identifié une courte séquence peptidique, FN(X)2LL(X)3L, dans le domaine carboxy-terminal cytosolique du récepteur hypophysaire V1b de la vasopressine (V1bR), mon modèle d'étude des RPCPGs, indispensable à sa sortie du RE. La mutation de ce motif entraine la rétention totale du V1bR dans le RE, qui est alors non fonctionnel. Puis j'ai découvert qu'un antagoniste sélectif du V1bR et perméable aux membranes biologiques, le SSR149415, se comporte comme un chaperon pharmacologique en restaurant l' expression à la membrane plasmique, la maturation et l' expression à la membrane plasmique, la maturation et la fonctionnalité de ce premier mutant V1bR d'export. Ces résultats laissent entrevoir une possible approche thérapeutique pharmacologique des défauts d'export


  • Résumé

    Natural mutations of several G-protein-coupled receptors (GPCR) cause retention of the receptors in the endoplasmic reticulum (ER) and are responsible for diseases. I identified a short sequence,FN(X)2LL(X)3L, in the C-terminus of the pituitary vasopressin V1b receptor (V1bR) our model to investigate the mechanisms of GPCR export, necessary for its ER exit. The mutation of this motif totally abolished the plasma membrane expression and functions of the receptor and retained it in the ER,Treatment with a specific non-peptide V1bR antagonist SSR149415 restored expression of the mutated receptor on the cell surface and its correct maturation, resulting into the functional recovery of its signaling properties. SSR149415 acts by stabilizing a native-like conformation of the V1bR, reducing its association with calnexin and thus favoring a secretory pathway rather than the proteasomal degradation pathway. These results highlight a promising pharmacological approach of the folding defects

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Informations

  • Détails : 1 Vol (183 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 139-183 + Annexe

Où se trouve cette thèse ?

  • Library : Université Paris Descartes-Bibliothèque médicale Necker-Enfants malades (Bibliothèque fermée pour travaux) (Paris). Service commun de la documentation.
  • Unvailable for PEB
  • Cote : 2006N04S/0710372527
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