Applications thérapeutiques d'une modulation pharmacologique du stress oxydatif intracellulaire au cours du cancer

Therapeutic applications of a pharmacologic modulation of intracellular oxidative stress in cancer

• Auteur / Autrice : Jérôme Alexandre
• Direction : François Goldwasser
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la matière. Cancérologie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 5
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Peroxyde d'hydrogène

Paclitaxel

Tumeurs

Peroxyde d'hydrogène

Stress oxydatif

Paclitaxel

Résumé

Le peroxyde d'hydrogène est nécessaire à la prolifération cellulaire mais toxique lorsqu'il est présent à des concentrations plus importantes. Les cellules tumorales sont soumises à un stress oxydatif intense, proche du seuil toxique, ce qui augmente leur sensibilité à des composés capables d'augmenter la concentration intracellulaire de peroxyde d'hydrogène. Le paclitaxel induit une accumulation précoce de peroxyde d'hydrogène qui joue un rôle significatif dans son effet antitumoral, aussi bien in vivo qu'in vitro. Le mangafodipir, mimétique de la superoxyde dismutase (SOD), accroît la production de peroxyde d'hydrogène dans les cellules tumorales et augmente l'effet antitumoral du paclitaxel. Il est de plus capable de diminuer la toxicité hématologique du paclitaxel in vivo. Cet effet différentiel du mangafodipir semble être en rapport avec sa double activité SOD et glutathion réductase lui conférant plutôt un effet antioxydant dans les cellules non tumorales.

Hydrogen peroxyde is necessary to cellular proliferation but is toxic at high concentrations. Tumor cells are submitted to severe oxidative, close to toxic threshold, increasing their sensitivity to pharmacologic compounds able to increase intracellular concentration of hydrogen peroxide. Placlitaxel induces an early hydrogen peroxide accumulation which is significantly involved in its antitumoral effect, in vitro and in vivo. Mangafodipir, a superoxide dismutase (SOD) mimic, increases the hydrogen peroxide production in tumor cells and enhances the antitumoral effect of paclitaxel. Moreover, it is able the hematologic toxicity of paclitaxel in vivo. This differential effect of mangafodipir seems to be related to its dual activity, SOD and glutathione reductase, responsible for an antioxidant effect in non-tumoral cells.