Conception et synthèse d'iminoglycolipides d'intérêt thérapeuthique contre la maladie de gaucher

par Charlotte Boucheron

Thèse de doctorat en Chimie et physicochimie de composés d'intérêt biologique

Sous la direction de Olivier R. Martin.

Soutenue en 2006

à Orléans .


  • Résumé

    Les maladies lysosomales sont caractérisées par une déficience génétique des glycosidases impliquées dans le catabolisme des glycosphingolipides. La maladie de Gaucher se traduit par un disfonctionnement de la b-glucocérébrosidase qui conduit à l’accumulation du glucosylcéramide non hydrolysé dans les cellules et à des symptômes sévères pouvant entraîner la mort avant l’âge adulte. Le premier objectif de ce travail était de synthétiser des inhibiteurs puissants et sélectifs de la glucosylcéramide synthase, l’enzyme responsable de la biosynthèse des glucosphingolipides. La N-butyl-désoxynojirimycine (ZavescaTM), un inhibiteur compétitif du céramide, est le seul traitement par voie orale de la maladie de Gaucher. Nous avons conçu des analogues de cet iminosucre en introduisant une deuxième chaîne alkyle en position O-2 et/ou O-4 afin de préparer de meilleurs mimes du céramide pour obtenir des inhibiteurs potentiellement plus puissants et plus sélectifs. Afin de préparer une petite librairie d’iminoglycolipides originaux, nous avons également mis au point une synthèse stéréodivergente donnant accès aux composés en séries D-galacto et D-manno. Les iminosucres testés se sont révélés moins actifs que le ZavescaTM. Notre second objectif était la conception et la synthèse d’inhibiteurs compétitifs comme chaperons chimiques de la b-glucocérébrosidase mutante. Nous avons ainsi préparé une série d’iminoxylitols originaux et identifié l’un des inhibiteurs les plus puissants et sélectifs actuellement connus de l’enzyme. Des tests cellulaires ont montré que cet iminosucre doublait l'activité enzymatique résiduelle à une concentration de seulement 10 nM, ouvrant la voie vers de futurs agents thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Design and synthesis of iminoglycolipids with therapeutic interest against gaucher disease


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Informations

  • Détails : 1 vol. (253 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 243-249

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  • Bibliothèque : Université d'Orléans. Service commun de la documentation.Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 19-2006-9
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