Étude des lésions dues à l'ischémie-reperfusion associée à la transplantation hépatique : analyse du transcriptome et ciblage des métalloprotéases matricielles

par Virginie Defamie

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Bernard Mari.


  • Résumé

    La transplantation hépatique, permettant la survie des patients atteints d’insuffisance hépatique terminale, requiert une phase de conservation hypothermique de l’organe (ischémie froide) suivie d’une ischémie et une reperfusion normothermiques. Ces étapes conduisent à des lésions dites lésions d’ischémie reperfusion (IR). En dépit de l’amélioration des traitements visant à diminuer ces lésions, les résultats restent décevants. Les événements précoces de la reperfusion sont peu connus. Par une approche transcriptome nous avons étudié des biopsies de greffons hépatiques humains, prélevées 30 minutes après reperfusion. Cette étude a permis de montrer une surexpression de nombreux gènes impliqués dans l’inflammation au détriment des gènes associés aux fonctions basales du foie. En parallèle, des processus de protection cellulaire ou l’expression de protéines chaperonnes, de gènes engagés dans les voies de prolifération cellulaire, sont mis en place, de façon précoce, en début de reperfusion. Nous avons également montré que les foies les plus lésés surexpriment des gènes proinflammatoires, proapoptotiques ainsi que des gènes impliqués dans le remodelage de la matrice extracellulaire. Peu de travaux se sont attachés à déterminer le rôle de cette matrice dans les lésions d’IR. Dans un modèle de foie de rat isolé perfusé nous avons montré que l’ajout d’inhibiteur de métalloprotéases matricielles (RXP409) dans la solution de préservation, permet de réduire la nécrose hépatocytaire et améliore la viabilité des foies après reperfusion. Ainsi, l’addition de RXP409 dans les solutions de conservation pourrait être une nouvelle stratégie de protection hépatique contre les lésions d’IR.

  • Titre traduit

    Ischemia-reperfusion associated injuries in hepatic transplantation : a transcriptome analysis shed light on matrix metalloproteases


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Hepatic transplantation allows the survival of patients suffering terminal hepatic failure. This transplantation require a hypothermic conservation of the liver (cold ischemia), followed by normothermic ischemia and reperfusion. This treatment leads to ischemia-reperfusion injuries (IR). Despite improvements of the treatments, the results are still disappointing. In fact, early events of reperfusion are still poorly understood. To address this issue, we performed a transcriptome analysis with biopsies from human hepatic grafts sampled 30 min after reperfusion. This analysis revealed up-regulation of several genes involved in inflammation and down-regulation of genes involved in basal hepatic activities. In addition early events of reperfusion are characterized by activation of cell protection, cell proliferation and expression of chaperone proteins. We also demonstrated that the most injured livers overexpress proapoptotic and proinflammatory genes as well as genes involved in extracellular matrix remodelling. The role of this extracellular matrix in ischemia-reperfusion induced injuries is still unclear. By way of the isolated-perfused rat liver model, we show that addition of a matrix metalloproteinases inhibitor (RXP409) in preservation solution leads to a decrease of hepatocyte necrosis and improve viability of livers after reperfusion. In conclusion, addition of RXP409 to conservation solution defines a new strategy improving liver function during ischemia-reperfusion.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (178 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 128-153. Résumé en français

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 06NICE4061
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