Régulation de l'activité de Fas ligand : rôle des rafts membranaires et clivage

par Nathalie Cahuzac

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Anne-Odile Hueber.


  • Résumé

    Fas ligand (FasL) peut induire une signalisation de mort ou de survie/prolifération dans les cellules exprimant Fas, et une signalisation réverse peu définie à présent. Fas étant exprimé de façon ubiquitaire et constitutive en surface des cellules, l’exposition de FasL à Fas et son activité doivent être étroitement régulées. Une fois adressé à la membrane plasmique, FasL peut être clivé, libérant l’ectodomaine de FasL dans le milieu extracellulaire. FasL soluble étant généralement moins toxique que FasL membranaire, il a été proposé que le clivage constitue un moyen de réguler négativement son activité cytotoxique. Au cours de ma thèse, j’ai étudié d’autres moyens mis en œuvre par la cellule pour moduler ce signal. Nous avons tout d’abord examiné le rôle que pouvaient jouer les rafts, des structures membranaires enrichies en sphingolipides et cholestérol, dans l’activité cytotoxique de FasL. En collaboration avec l’équipe de M. Zörnig (Frankfurt, Allemagne), nous avons montré qu’une proportion de FasL est constitutivement associée aux rafts membranaires et que cette localisation est nécessaire pour induire efficacement un signal de mort. Nous avons ensuite montré que FasL pouvait subir deux clivages consécutifs. Un premier clivage par ADAM10 génère deux types de fragments, FasL soluble libéré en extracellulaire, et un fragment membranaire N-ter nommé APL (Adam10-processed Fas ligand). APL est ensuite clivé par SPPL2a, libérant le domaine cytoplasmique de FasL (ou SPA, SPPL2A-processed APL) dans le cytoplasme. Des résultats préliminaires suggèrent que SPA migre dans le noyau où il pourrait moduler la transcription de certains gènes. Le clivage pourrait ainsi être impliqué dans une signalisation réverse de FasL.

  • Titre traduit

    Regulation of Fas ligand activity : role of membrane rafts and cleavage


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Fas ligand (FasL) is known to induce a death or a survival/proliferation signaling in Fas expressing cells. However its reverse signaling, which may control a proliferation pathway, is still poorly described. While Fas is ubiquitously and constitutively expressed on cell surface, the expression and activity of FasL is, on the other hand, tightly regulated. Once targeted to plasma membrane, FasL can be cleaved, releasing FasL ectodomain in the extracellular environment. As soluble FasL is less cytotoxic than membrane FasL, the cleavage may be a way to negatively regulate FasL cytotoxicity. During my PhD, in collaboration with Dr M. Zörnig in Frankfurt (Germany), I identified other post-transcriptional modulators of FasL activity: We showed that a portion of FasL is constitutively associated with rafts, dynamic membrane nanodomains enriched in sphingolipides and cholesterol, and that FasL rafts association is critical for FasL to induce efficiently a death signal. We showed that FasL undergoes two consecutive cleavages. The ectodomain shedding by ADAM10 produces a soluble FasL and a N-ter membrane-bound fragment we named APL (for ADAM10-processed FasL). APL is then cleaved by SPPL2a, releasing the intracellular domain (SPA, SPPL2a-processed APL) into the cytoplasm. Preliminary results suggest that SPA translocates into the nucleus where it could modulate gene transcription. More experiments will be necessary to determine the role of Fas receptor in this cleavage, as well as its implication in FasL reverse signaling.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (207 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 187-203. Résumé en français

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  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 06NICE4054
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  • Non disponible pour le PEB
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