Récepteur Sigma-1, canaux logiques et régulation du cycle cellulaire

par Adrien Renaudo

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Jordi Ehrenfeld et de Olivier Soriani.


  • Résumé

    Au cours du XXème siècle, le cancer s'est imposé comme un problème de santé publique majeur. C'est aujourd'hui la deuxième cause de mortalité en France. Face à un tel enjeu, de nombreuses voies de recherche sont explorées. Depuis une dizaine d'années, un nombre croissant d'études ont mis en évidence l'implication des canaux ioniques dans les processus de migration, de prolifération et de mort cellulaire. Si le rôle précis que jouent les canaux dans ces phénomènes reste encore à déterminer, leur intérêt dans le cadre du cancer ne fait plus guère de doute. Certaines de ces études soulignent plus spécifiquement l'implication des canaux K+ et Cl- responsables de la régulation du volume (RVD). Une autre protéine, le récepteur sigma-1, commence également à attirer l'attention des chercheurs. C'est une protéine de 26 kDa, principalement localisée au niveau des membranes du RE et de la MP, son plus proche parent est une C8-C7 stérol isomérase de levure. Le récepteur sigma-1 a la particularité d'être surexprimé dans les cellules tumorales. Cependant, la raison d'être de cette surexpression demeure énigmatique. Soriani a récemment mis en évidence l'inhibition de canaux K+ par le récepteur sigma-1 (Soriani O et al, 1998). Aussi, nous avons décidé d'explorer la possibilité de relations entre le récepteur sigma-1, les canaux ioniques (K+ et Cl-) et la prolifération des cellules tumorales. A partir de cellules issues de tumeurs pulmonaires (SCLC) et de leucémie T aiguë (Jurkat), les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis de démontrer, pour la première fois, que l'activation pharmacologique du récepteur sigma-1 avec des ligands spécifiques bloque la prolifération des cellules en phase G1 de leur cycle cellulaire. Cette inhibition de la prolifération se traduit moléculairement par l'augmentation du niveau d'expression de p27kip1, un inhibiteur du cycle cellulaire, et une baisse du niveau d'expression de cycline A, une protéine clef de phase S. Nos résultats indiquent que cet arrêt repose sur l'inhibition de deux types de canaux impliqués dans la régulation du volume cellulaire : des canaux K+ dépendants du potentiel (Kv) et des canaux Cl- de type ICl,swell. C'est la première fois que l'inhibition d'une conductance Cl- par le récepteur sigma-1 est démontrée. Par ailleurs, la surexpression du récepteur sigma-1 dans des cellules HEK modifie les propriétés cinétiques de leur conductance ICl,swell, entraînant un ralentissement des processus de régulation du volume. Ainsi, lorsque ces cellules subissent des stress apoptotiques, l'AVD (Apoptotic Volume Decrease) est partiellement inhibé et les cellules sont protégées de l'apoptose. Cet effet est de nature à expliquer la surexpression du récepteur sigma-1 dans les tumeurs.

  • Titre traduit

    Sigma-1 receptor, ionic channels and cell cycle regulation


  • Résumé

    During the 20th century, cancer has emerged as a major public health problem. Nowadays, it's the second cause of mortality in France. Faced with such a stake, many research pathways are curently explored. In the last decade, a growing number of studies have put in the light the implication of ionic channels in cellular migration, proliferation and death. If the precise function of ionic channels in these phenomenon is still unclear, there's no doubt about their interest within the framework of cancer. Some of these studies underline more specifically the implication of the K+ and Cl- channels which are presiding to cell volume regulation (RVD). An other protein, the sigma-1 receptor, is begining to draw the attention of researchers. It's a protein of 26 kDa, mostly localised at the RE and MP membranes and only related to a yeast C8-C7 sterol isomerase. Interestingly, the sigma-1 receptor is overexpressed in tumour cells. However, the reason of this overexpression remains enigmatic. Recently, Soriani has shown that sigma-1 receptor inhibit K+ channels (Soriani et al, 1998). That's why we decided to explore a putative link between sigma-1 receptor, ionic channels (K+ et Cl-) and tumour cell proliferation. In this work, we used pulmonary tumour cells (SCLC) and acute T-leucemic cells (Jurkat). For the first time, we have demonstrated that pharmacological activation of the sigma-1 receptor with specific ligands arrests cell proliferation in the G1 phase of the cell-cycle. This inhibition of proliferation is underlined by an increase in p27kip1 (a cell cycle inhibitor) and a decrease in cyclin A (a S phase key protein) expression levels. Our results indicate that this arrest is based on the inhibition of two famillies of ionic channels crucials for cell volume regulation : voltage-dependant K+ channels (Kv) and Cl- channels of the ICl,swell family. It's the first time that an inhibition of Cl- channels by sigma-1 receptors is demonstrated. In other respects, sigma-1 receptor overexpression in HEK cells alters the kinetic properties of ICl,swell leading to a slow down of volume regulation process. Therefore, when cells are submitted to an apoptotic stress, the AVD (Apoptotic Volume Decrease) is partially inhibited and cells are protected against apoptosis. Those results might explain the overexpression of the sigma-1 receptor in tumour's cells.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (270 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 241-270. Résumés en français et en anglais

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 06NICE4024
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