Implication des méthyltransférases de l'ADN dans l'établissement des méthylations symétrique (CpG) et asymétrique (non-CpG) dans la lignée germinale mâle chez la souris

par Ruken Yaman-Deveci

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Minoo Rassoulzadegan.


  • Résumé

    La méthylation de l'ADN est une modification épigénétique majeure chez les mammifères. Elle s'effectue essentiellement sur les dinucléotides CpG. Elle est contrôlée par les méthyltransférases de l'ADN (Dnmt(s)). Les profils de méthylation sont très stables au cours des générations. Cependant, deux périodes voient des remaniements importants de ces profils, la période la plus précoce du développement et la gamétogenèse. Bien que la mise en place de nouveaux profils de méthylation soit primordiale pour la survie de l'espèce, les mécanismes impliqués dans ce processus sont mal connus. Afin d'apporter des éléments de réponse à cette question, j'ai, tout d'abord, analysé le rôle d'une Dnmt de novo, la Dnmt3a, au cours de la spermatogenèse. J'ai montré que la méthylation des éléments répétés et rétrotransposons n'était peu ou pas affectée en absence de cette enzyme mais que le profil de méthylation de gènes soumis à empreinte était complètement altéré. Cette analyse suggère également que l'entrée en méiose des cellules germinales mutantes dépend, en partie de la protéine Dnmt3a puisque l'entrée en méiose est ralentie dans ce contexte génétique. La seconde approche utilisée fût de préciser les mécanismes moléculaires impliqués dans le maintien au cours des générations d'un profil de méthylation très originale affectant les cytosines incluses dans des sites non-CpG. Grâce à l'utilisation d'un système modèle expérimental où cette méthylation s'avère être stable et fidèlement reproduite de génération en génération, nous avons montré que la méthylation non-CpG dépend de la méthylation CpG puisqu'en absence de la protéine Dnmt1, les profils de méthylation non-CpG sont altérés.

  • Titre traduit

    ˜The œrole of DNA methyltransferases in the establishment of symetric (CpG) and asymetric (non-CpG) methylation in the mouse male germ lin


  • Résumé

    DNA methylation is a major epigenetic modification in mammals. It is present primarily on CpG dinucleotides and controlled by the DNA methyltransferases (Dnmt(s)). Methylation patterns are very stable through the generations. However, two periods involve significant alterations of these profiles, the earliest period of embryonic development and gametogenesis. Although the establishment of new methylation profiles is of great biological importance, the mechanisms involved in this process are largely unknown. To attempt to answer this question I firstly investigated the role of de novo Dnmt, Dnmt3a, during spermatogenesis. I showed that methylation of repeated elements and retrotransposons was not greatly perturbed by the absence of this enzyme while, in contrast, the pattern of methylation of imprinted genes was completely disrupted. This analysis also suggests that entry into meiosis of the mutant germ cells depends partly on the Dnmt3a protein as this process is slower in a Dnmt3a mutant background. The second question I investigated was the nature of the molecular mechanisms involved in the maintenance through the generations of the methylation patterns of cytosines included in non-CpG sites. By using an experimental model system where such non-CpG methylation events are both stable and accurately transmitted from generation to generation, we have shown that methylation of non-CpG sites depends on CpG methylation, since in absence of the Dnmt1 protein, non-CpG methylation patterns are diminished.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (132 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 103-124. Résumés en français et en anglais

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 06NICE4005
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