Transfert de gène dans le système nerveux central à l'aide de vecteurs recombinants dérivés de l'Adeno-associated virus dans un modèle canin de mucopolysaccharidose de type I et chez le primate

par Carine Ciron

Thèse de doctorat en Médecine. Virologie

Sous la direction de Philippe Moullier et de Marie-Anne Colle.


  • Résumé

    Les vecteurs dérivés de l'adéno-associated virus sont particulièrement attractifs pour un transfert de gène à long terme dans le SNC. La mucopolysaccharidose de type I est une maladie de surcharge lysosomale. La forme la plus sévère est caractérisée par des atteintes neurologiques graves pour lesquelles aucun traitement efficace n’existe. Nous avons évalué le transfert de gène médié par un vecteur AAVr 5 dans le SNC d’un modèle canin MPS I. Quatre injections stéréotaxiques permettent une diffusion du vecteur dans la totalité du SNC avec une correction des lésions de surcharge et des désordres biochimiques. L’efficacité de transduction des sérotypes d’AAV dans le SNC étant principalement évaluée chez les rongeurs, nous avons étudié le profil de transduction de 3 sérotypes d’AAVr : AAVr 1, 2 et 5 dans le SNC de primates. L’AAVr 1 permet le transfert de gène le plus efficace dans le SNC de primates. Ces études confirment la faisabilité du transfert de gène dans le SNC d’animaux de grande taille.

  • Titre traduit

    Gene transfer to the brain by AAV vectors in two large animal models : MPS I dog model and non human primate


  • Résumé

    Adeno-associated viral vectors (AAV) are nonpathogenic for humans and allow for the long term expression of transgenes in the central nervous systeme (CNS). Mucopolysaccaridosis type I is a lysomal storage disorder. The most severe form of MPS I is characterised by severe neuronal symptoms. We evaluated the efficacy of gene replacement therapy into the CNS of a canine model of MPS I using an rAAV5 vector. Four stereotaxic injections prevented glycoaminoglycan and secondary ganglioside accumulations. The pattern of transduction of AAV serotypes has been described predominantly in rodents. In addition to this study, we evaluated the transduction pattern of three AAV serotypes after intracerebral injection in the CNS of nonhuman primates: rAAV1, rAAV2, and rAAV5. RAAV1 seems to be the most efficient serotype in the CNS of nonhuman primates. In these studies, we have shown the feasibility of gene therapy with AAV vectors in the brain of large animal models.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (158 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 130-158 f. [400 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 06 NANT 41-VS
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7091
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