La sous-unité alpha de l'ARN polymérase de Mycobacterium tuberculosis : dimérisation et ciblage de l'interface protéine-protéine pour le développement d'inhibiteurs de la transcription

par Guillaume Lebon

Thèse de doctorat en Aspects moléculaire et cellulaire de la biologie

Sous la direction de Vehary Sakanyan et de Frédéric Marc.

Soutenue en 2006

à Nantes , dans le cadre de École doctorale chimie biologie (Nantes) , en partenariat avec Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques (autre partenaire) .


  • Résumé

    Nous avons étudié la sous-unité α de l'ARN polymérase de M. Tuberculosis (αMt) en postulant que l'interface protéine-protéine, impliquée dans sa dimérisation, représente une cible attractive pour la création de nouveaux agents antibactériens. La protéine αMt engendre la formation d'un homodimère qui assure l'assemblage du complexe multiprotéique en s'associant avec les autres sous-unités de l'ARN polymérase d'Escherichia coli. Cependant, la sous-unité αMt ne peut pas former d'hétérodimère avec celle d'E. Coli. La modélisation du domaine de dimérisation a permis de prédire la séquence d'inhibiteurs peptidiques ciblant l'interface protéique de l'homodimère αMt. L'effet de ces inhibiteurs a été confirmé in vitro par les méthodes conventionnelles. Une approche, basée sur l'avantage d'une puce à protéine auto-assemblée à partir des monomères αMt synthétisées par un système acellulaire, a été développée pour le criblage de petites molécules, inhibiteurs potentiels de la transcription.


  • Résumé

    We studied the M. Tuberculosis RNA polymerase α subunit (αMt), postulating that the protein-protein interface implied in its dimerization is an attractive target for the creation of new antibacterial agents. The αMt monomers form a homodimer, which ensures the assembly of the multiproteic complex while binding to other Escherichia coli RNA polymerase subunits. However, the αMt protein cannot form a heterodimer with α subunit of E. Coli. Modelling of the αM. T dimerization domain allowed predicting peptide inhibitor sequences targeting the interface of the homodimer. Effect of these inhibitors was confirmed in vitro by conventional methods. An approach, based on the advantage of protein microarrays self-assembled from the cell-free synthesized αMt monomers, was developed for the screening of small molecules, potential inhibitors of transcription.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (171 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie f. 159-170

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