Vectorisation synthétique d'acides nucléiques

par Léa Desigaux

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Bruno Pitard.


  • Résumé

    La vectorisation synthétique d'acides nucléiques représente actuellement un enjeu déterminant pour le développement des traitements de pathologies héréditaires ou acquises. Les vecteurs synthétiques optimisés jusqu'à présent s'avèrent très efficaces in vitro pour la transfection de molécules d'ADN, cependant ils sont peu efficaces in vivo. Il est donc indispensable d’envisager des stratégies de vectorisation innovantes améliorant l’efficacité de transfection in vivo et adaptées aux différents acides nucléiques utilisés. Ainsi, une nouvelle classe de lipides cationiques dérivés de composés naturels, les aminoglycosides, a été développée pour la vectorisation d’un nouveau type d’acide nucléique, les siARN, qui sont des petits fragments d’ARN double brin capables d’inhiber l’expression d’un gène. Les dérivés lipidiques d’aminoglycosides ont permis d’obtenir une meilleure efficacité d’inhibition de l’expression d’un gène, en utilisant des quantités de siARN plus faibles, par rapport à un lipide efficace pour la transfection des molécules d’ADN. Dans une deuxième partie, une nouvelle classe de polymères amphiphiles, les copolymères à blocs, a été développée pour le transfert de gène dans les poumons. Les copolymères à blocs se sont montrés très efficaces pour transfecter un gène dans les cellules de l’épithélium bronchique et alvéolaire des poumons de souris, et présentent aussi l’avantage de pouvoir être administrer par aérosolisation. Enfin, nous avons synthétisé des matériaux hybrides originaux, basés sur l’intercalation des molécules d’ADN entre des feuillets inorganiques, les hydroxydes double lamellaires (HDL), labiles à pH acide. Le travail réalisé au cours de cette thèse a décrit la synthèse de nouvelles stratégies de vectorisation synthétique basée sur l’utilisation de structures moléculaires originales.

  • Titre traduit

    Synthetic vectorisation of nucleic acids


  • Résumé

    Synthetic vectorisation of nucleic acid has a promising future in the treatment of both hereditary and acquired lung diseases. Current synthetic vectors are efficient to deliver DNA molecule for in vitro studies, but their use for in vivo studies have been hampered by their low efficiency. Therefore, there is a need for developing alternative synthetic vectors to improve nucleic acid transfer in vivo and to investigate the vectorisation of different nucleic acid molecules. Thus, a new class of cationic lipid, derivatives from the family of the aminoglycosides natural compounds, have been developed for the transfection of a new type of nucleic acid, the siRNA. SiRNA are small interfering RNA able to inhibit the expression of a gene. Lipidic aminoglycosides derivatives have shown their efficiency to deliver siRNA in cells, using smaller quantity than a lipid used for DNA molecules delivery. Then, a new class of amphiphilic block copolymers have been developed to improve gene transfer into the lung. Block copolymers had been very efficient to transfect epithelial cells in the bronchia and the alveolar areas. In a third part, we have synthesized a new supramolecular assemblies by formulation of DNA molecules with inorganic layered double hydroxides (LDH). Results have shown the in situ formation of LDH around DNA molecules characterized by a lamellar organization, where DNA molecules sandwiched between LDH. This work describe the synthesis of new vectorisation sytems based on the use of new molecular structure.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (173-[35] f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 143-173 f. [99 réf.]

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 06 NANT 17-VS
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7074
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