La modulation de la biodisponibilité de l'ostéoprotégérine par les isoformes membranaires de Rankl et par la recherche de protéases impliquées dans leur clivage

par Steeve Kwan Tat

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Yannick Fortun et de Marc Padrines.


  • Résumé

    L' interaction entre RANKL (Receptor Activator of NF-kappaB Ligand), exprimé par les ostéoblastes, et RANK, présent à la surface des ostéoclastes, stimule l’activité ostéoclastique. L’OPG (ostéoprotégérine), en se fixant à RANKL, exerce un rôle d’inhibiteur sur cette activité ostéoclastique. Le travail réalisé a montré que l’OPG après s’être fixée à RANKL membranaire est internalisée via la voie des clathrines pour être dégradée par les lysosomes et les protéasomes. Nous montrons que RANKL membranaire est clivé par des métallosecrétases. Dans cette optique, la participation de TACE (TNFalpha Converting Enzyme) ainsi que de MT3-MMP (Membrane type-3 MatrixMetalloproteinase) a été étudiée dans le shedding de RANKL. Enfin, l’activité biologique des cellules 293 exprimant les isoformes de RANKL a été étudiée sur la différenciation ostéoclastique. Les travaux permettent de mieux comprendre la triade OPG/RANK/RANKL pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Osteoprotegerin biodisponibility modulation by the membranous Rankl isoforms and the search of protease involved in its proteolytic clivage


  • Résumé

    The interaction between RANKL (Receptor Activator of NF-kappaB Ligand), expressed by the osteoblasts, and RANK, present at the cell surface of osteoclastic cells, stimulates osteoclast activity. OPG (osteoprotegerin) inhibits this osteoclastogenesis by acting as a soluble RANKL receptor competitor. The work carried out has shown that OPG after binding to membranous RANKL is internalised via the clathrines pathway before a lysosomal and a proteasomal degradation. We have also demonstrated that membranous RANKL was cleaved by metallosecretases. In this way, the involvement of TACE (TNFalpha Converting Enzyme) and MT3-MMP (Membrane type-3 MatrixMetalloproteinase) was studied in the shedding of membranous RANKL. Lastly, the biological activity of 293 cells expressing RANKL isoformes was studied on osteoclastic differentiation. Thus, the overall study allows us to better understand the molecular triad OPG/RANK/RANKL for the development of new therapeutic approaches.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (195 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 165-187 f.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 06 NANT 16-VS
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7280
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