Analyse qualitative et quantitative du transcriptome Vβ du TCR dans la sclérose en plaques : caractérisation des cellules portant les altérations et corrélations avec les paramètres cliniques et radiologiques de la maladie

par David-Axel Laplaud

Thèse de doctorat en Médecine. Neuroimmunologie

Sous la direction de Philippe Brachet et de Jean-Paul Soulillou.


  • Résumé

    La SEP est une maladie inflammatoire et démyélinisante du SNC associée à des lymphocytes T auto réactifs contre des composants myéliniques. On pense que ces lymphocytes T auto réactifs, portant des TCR particuliers, pourraient se développer de façon clonale au cours de la maladie. Il pourrait donc être intéressant d'étudier le répertoire T dans le sang des patients afin d'identifier ces cellules auto réactives. Nous avons donc étudié la chaîne β du TCR à la fois sur un plan qualitatif et quantitatif dans différentes séries de patients et à différents moments, ainsi que chez des témoins sains. Les résultats suggèrent que le répertoire T des lymphocytes circulants est dévié à tous les stades de la maladie et de façon plus prononcée chez les patients ayant une maladie cliniquement définie ou une forme agressive que chez les patients ayant un syndrome cliniquement isolé. Le répertoire T est aussi plus biaisé dans les formes rémittentes que dans les formes progressives. Les déviations observées impliquent différentes familles Vβ, sans altération publique, même chez les patients ayant un même type HLA-DR. Le suivi des patients pendant plusieurs mois montrait une stabilité relative des altérations observées, mais aussi l'apparition de nouvelles familles oligoclonales au cours du temps. Une corrélation positive a été mise en évidence entre les paramètres IRM (charge lésionnelle en T2 et activité lésionnelle) et l'apparition de nouvelles familles oligoclonales. Les lymphocytes T isolés appartenant à ces familles Vβ oligoclonales appartenait à des populations essentiellement CD8+. Ces cellules accumulaient de façon importante des transcrits de cytokines pro-inflammatoires (IFNγ, TNFα et IL-2) comparativement aux témoins sains. De plus, l'utilisation d'Elispot IFNγ montrait que ces familles Vβ oligoclonales produisaient de l'INFγ en présence de MBP humaine, une protéine de la myéline, comparativement aux familles oligoclonales issues de témoins sains. Ces données suggèrent la présence d'une réponse auto-immune précoce dans la maladie, et argumente sur le rôle important des lymphocytes T CD8+ dans la SEP

  • Titre traduit

    Qualitative and quantitative analysis of TCRBV transcriptome in multiple sclerosis patients. Characterization of the T cells responsible for the skewing and correlation with clinical and MRI parameters


  • Résumé

    Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory demyelinating disease of the central nervous system associated with myelin-reactive T cells. It has been postulated that these autoreactive T cells, bearing particular types of TCRs, are clonally expanded during the course of MS. Thus, the study of TCR repertoire in the blood of MS patients could allow to identify the autoreactive T cells. We analyzed the TCR Vβ chain, both qualitatively and quantitatively, in different series of MS patients and at different time points, and in healthy subjects. The results suggested that the circulating T cell repertoire was biased at all the stages of MS, and more pronounced in clinically definite MS and in active MS than in patients with a clinically isolated syndrome. The T cell repertoire was also more biased in relapsing remitting than in chronic progressive MS. The skewing of TCR usage involved different Vβ families without public alterations, even in patients with identical HLA-DR typing. The follow-up of the patients for several months showed a relative stability of the alterations observed, but also the appearance of new oligoclonal Vβ families A positive correlation was found between MRI parameters (T2 lesion burden and lesional activity) and appearance of oligoclonal Vβ families. The T cells sorted from oligoclonal Vβ families concerned both CD4 and CD8 positive populations with a more pronounced skewing in the CD8 compartment. These cells displayed a significantly increased level of IFNγ, IL2 and TNFα transcripts compared to their counterparts in healthy subjects. Furthermore, using IFNγ Elispot assays, T cells from oligoclonal Vβ families tested from MS patients responded to hMBP whereas no response was observed with human albumin or with altered Vβ families from healthy individuals. Our data support the concept of an early autoimmune component in the disease and emphasize the possible involvement of CD8 positive T cells in MS.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (201 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 183-201 f. [114 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 06 NANT 02-VS
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7420
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