Etude de la variabilité pharmacocinétique du busulfan et évaluation clinique de l'adaptation bayésienne des posologies dans le conditionnement de greffe de moelle osseuse en pédiatrie

par Valérie Bonnet-Bertholle

Thèse de doctorat en Biologie santé environnement

Sous la direction de Nathalie Bleyzac.

Soutenue en 2006

à Nancy , en partenariat avec Université de Nancy I. UFR Sciences pharmaceutiques et biologiques (autre partenaire) .


  • Résumé

    Le busulfan est un agent alkylant utilisé dans les conditionnements de greffe de moelle osseuse. Cette molécule présente un index thérapeutique étroit : une exposition systémique trop faible expose à un risque de non prise de greffe ou de rejet alors que les surdosages sont corrélés à des toxicités majeures dont la survenue d'une maladie veno-occlusive (MVO). De plus, le busulfan se caractérise par une variabilité pharmacocinétique marquée, particulièrement chez les enfants. Dans ce contexte, notre laboratoire effectue des adaptations bayésiennes des posologies de busulfan lors des conditionnements pré-greffe en pédiatrie afin d’ajuster au mieux la dose administrée au patient en tenant compte de ses caractéristiques pharmacocinétiques. L'influence de la pathologie sur les paramètres pharmacocinétiques du busulfan oral et sur l'exposition systémique a été étudiée en utilisant une approche de pharmacocinétique de population sur une cohorte de cent patients. Le regroupement des patients en fonction de leur pathologie (maladies métaboliques, hémoglobinopathies, maladies hématologiques malignes et déficits immunitaires) a fourni des données de pharmacocinétiques qui ont permis l'élaboration de modèles de population spécifiques. Ces modèles seront utilisés pour la réalisation des adaptations de posologie de busulfan. Du fait de leurs caractéristiques pharmacocinétiques, une étude spécifique a été réalisée chez les nourrissons de moins de 9 kg recevant du busulfan IV ou oral. La posologie standard (1mg/kg/6h) a dû être modifiée (augmentée ou diminuée) chez 90% des patients afin d'atteindre l'AUC cible et avec une très grande variabilité. Le poids semble être le facteur principal pour l'ajustement des doses : les posologies devraient être réduites proportionnellement au poids chez les patients de moins de 9 kg mais l'adaptation des posologies reste nécessaire afin d'obtenir une exposition systémique conforme à l'index thérapeutique du busulfan. Enfin, l'application d'une méthode d'analyse des sommes cumulées avec ajustement en fonction du risque (RA-CUSUM) au suivi de l'incidence des MVO a permis de confirmer l'importance et la qualité de notre procédure d'individualisation des posologies de busulfan au regard de cette complication.


  • Pas de résumé disponible.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (152 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 130-151

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université de Lorraine (Vandoeuvre-lès-Nancy, Meurthe-et-Moselle). Direction de la Documentation - BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T/D/PH/N/2006/12
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.