Les déterminants environnementaux et génétiques de phénotypes intermédiaires de l'inflammation dans la cohorte STANISLAS

par Hind Khiar-Berrahmoune

Thèse de doctorat en Épidémiologie et santé publique

Sous la direction de Sophie Visvikis-Siest.


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  • Résumé

    L'inflammation est une voie métabolique clé de la formation, de la progression et de la rupture des plaques athéromateuses. De plus, plusieurs molécules inflammatoires émergent comme marqueurs potentiels de diagnostic ou de pronostic des pathologies cardio-vasculaires. Cependant, leurs variations physiopathologiques étant importantes, elles doivent être mieux définies pour affiner les limites de décision des données pathologiques. Nous avons donc entrepris durant cette thèse l'étude de la variabilité des phénotypes intermédiaires de l'inflammation due à la génétique et aux facteurs constitutionnels et environnementaux (individuels et familiaux), ainsi que par rapport à des facteurs dits classiques du risque cardio-vasculaire. Ces études ont été menées sur différents sous-échantillons de la cohorte STANISLAS, une cohorte familiale d'individus supposés sains. Ainsi, nous avons mis en évidence les facteurs constitutionnels et environnementaux impliqués dans la variabilité inter-individuelle des concentrations plasmatiques en IL-8 et MCP-1 (2 chimiokines) ainsi que EGF et VEGF (2 facteurs de croissance) chez 304 enfants et 540 adultes. De plus, les valeurs de référence pour ces 4 molécules ont été déterminées. Nous avons trouvé que la concentration en hs-CRP, était corrélée avec le nombre de leucocytes et de plaquettes ainsi qu'avec les concentrations en orosomucoïde, haptoglobine, IL-6 et ICAM-1 mais pas avec celles de l'IL-8, l'IL-18, MCP-1, EGF, VEGF, IGF-1, IGFBP-3, TNF-a, TNF-RII et des sélectines E, L et P ; formant ainsi 2 groupes qui pourraient apporter des informations complémentaires concernant le risque cardio-vasculaire. Nous avons montré que l'évolution de la concentration des protéines de phase aiguë sur 5 ans était significativement associée à celle de l'IMC (D IMC £0 Kg/m2, 0< D IMC <1,6 Kg/m2 et D IMC ³1,6 Kg/m2) chez tous les individus de la famille. Les études en génétique ont permis de montrer que (i) les polymorphismes LTA 252A>G et TNF --308G>A sont associés à une augmentation de la concentration plasmatique en MCP-1, et que (ii) le nombre d'allèles e4 du gène APOE était négativement associé à la concentration sérique de la hs-CRP. Par ailleurs, nous avons montré que dans cette même population il existe une ressemblance familiale de la concentration de l'IL-8, MCP-1, EGF, VEGF et la hs-CRP. Les études de décomposition de la variance montrent que (i) les héritabilités générales de l'IL-8 et EGF sont de 16% et 26,9%, respectivement, et seraient totalement expliquées par l'environnement familial, (ii) la génétique expliquerait 60,6% de la variance de la concentration de VEGF et la totalité de son héritabilité générale, et que (iii) les héritabilités générales de la hs-CRP aux 2 points de recrutement sont de 13% et de 11%, respectivement et seraient totalement expliquées par l'environnement familial. Tous ces résultats confirment la complexité de la régulation du processus inflammatoire, mais peuvent déjà servir à mieux interpréter les résultats biologiques des patients et de comprendre la régulation de la concentration de ces molécules inflammatoires à l'état sain.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (111 f.)
  • Annexes : Bibliogr. p.87-111

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  • Bibliothèque : Université de Lorraine (Nancy, Meurthe-et-Moselle). Direction de la Documentation et de l'Edition - BU Santé - Pharmacie-Odontologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T/D/PH/N/2006/5
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