Conception, synthèse et évaluation d'inhibiteurs de l'Aminopeptidase membranaire N ([EC. 3. 4. 11. 2], APN ou CD13) : une cible innovante en oncologie

par Sébastien Jean Christophe Albrecht

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Albert Defoin et de Céline Tarvus.

Soutenue en 2006

à Mulhouse .


  • Résumé

    Dans le cadre de la recherche sur des inhibiteurs d’angiogenèse, nous nous sommes intéressés à une métalloprotéase particulière, l’aminopeptidase membranaire neutre ou APN. Nos efforts se sont concentrés sur la 3-amino-2-tétralone, inhibiteur sélectif de l’APN, mais instable en solution aqueuse. Divers analogues ont été synthétisés afin d’améliorer la stabilité, mais également l’affinité pour l’APN. Ainsi des modifications de la fonction cétone par divers groupements chélatants ont été étudiées, puis des modifications de la taille du cycle ont été examinées et ont conduit à la 3-amino-2-benzosubérone, nouvelle molécule tête de série. Afin d’en améliorer l’affinité pour l’APN, nous avons conçu des réactions de fluoration et d’alkylation en position  de la cétone, ainsi que des substitutions au niveau du cycle aromatique avec introduction d’atomes d’halogène ou/et de groupements aryles. Nous avons ainsi obtenu des inhibiteurs stables en solution aqueuse, puissants et sélectifs de l’APN.


  • Résumé

    Within the framework of the research on angiogenesis inhibitors, we are interested in a particular metalloprotease, neutral aminopeptidase or APN. We focused on 3-amino-2-tetralone, a selective but unstable in aqueous solution APN inhibitor. Several analogues were synthesized to enhance stability and affinity for APN. In this aim, modifications of the carbonyl group of 3-amino-2-tetralone by non-enolizable zinc-chelating functions were studied, then modifications of the cyclic size were examined and led to 3-amino-2-benzosuberone, our new lead. In order to improve affinity for APN, we imagined -fluorination and -alkylation of ketone, as well as substitutions on aromatic core with introduction of halogens and/or aryl groups. We also obtained stable, potent and selective APN inhibitors.

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Informations

  • Détails : 246 f.
  • Annexes : 279 ref.

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  • Bibliothèque : Université de Haute-Alsace (Mulhouse). Service Commun de Documentation. Section Sciences et Techniques.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th 06 ALB
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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : Th 06 ALB
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