Développement de tests cellulaires pour la détection de ligands des récepteurs des oestrogènes et de la dioxine : application à l'étude des interférences transcriptionnelles entre les voies de signalisation de ces récepteurs

par Aurélie Escande

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire. Endocrinologie

Sous la direction de Marie-Josèphe Duchesne.


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  • Résumé

    Les perturbateurs endocriniens sont une nouvelle catégorie de produits environnementaux qui interfèrent avec la fonction endocrine. Leurs effets sur la physiologie et le développement des organismes ont pu être mis en évidence chez les poissons, les reptiles, les oiseaux, les invertébrés et les mammifères. Certains de ces composés sont capables de lier les récepteurs des oestrogènes alpha et bêta (ERα et ERβ) et/ou le récepteur de la dioxine (AhR, Aryl hydrocarbon Receptor). Ces récepteurs, activés par les ligands, régulent l'expression de leurs gènes cibles après liaison à des éléments de réponses spécifiques appelés éléments de réponse aux oestrogènes (ERE) ou aux xénobiotiques (XRE). Des études récentes ont montré que les récepteurs des oestrogènes pouvaient former un complexe ternaire avec Ahr et son partenaire d'hétérodimérisation Arnt. Ce complexe pourrait se lier à la fois sur des ERE et des XRE ce qui expliquerait les interférences transcriptionnelles qui existent entre ces récepteurs. Au cours de cette thèse, afin de mieux comprendre ces interférences transcriptionnelles, nous avons établi des modèles cellulaires bioluminescentes qui permettent de mesurer les activités oestrogéniques et "dioxine like". A l'aide de ces outils, nous avons mis en évidence la présence de ligand de ER et d'AhR dans des échantillons d'eaux et de sédiments de rivière. Nous avons également étudié l'activité (agoniste/antagoniste) et la sélectivité de ligands de ces trois récepteurs. Enfin, nous avons abordé l'étude de l'interférence transcriptionnelle qui existe entre ERα ou ERβ et AhR. Nous avons mis en évidence que les ligands d'AhR présentaient une activité oestrogénique qui varie selon le contexte cellulaire. Nous avons également observé que les oestrogènes affectaient l'activité transcriptionnelle d'AhR. La poursuite de ce travail devrait permettre de mieux comprendre le mécanisme de ces interférences et ainsi de mieux appréhender les risques potentiels des ligands environnementaux d'ERα, ERβ et AhR pour la santé humaine.

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  • Détails : 1 vol. (232 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 203-232

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